Siklin E1 - Cyclin E1

CCNE1
Mavjud tuzilmalar
PDB	Ortholog qidiruvi: PDBe RCSB
PDB id kodlari ro'yxati
	1W98
Identifikatorlar
Taxalluslar	CCNE1, CCNE, piklin E1
Tashqi identifikatorlar	OMIM: 123837 MGI: 88316 HomoloGene: 14452 Generkartalar: CCNE1
Gen joylashuvi (odam)
Chr.	Xromosoma 19 (odam)
Oxiri	29,824,312 bp
Gen joylashuvi (Sichqoncha)
Chr.	Xromosoma 7 (sichqoncha)
Oxiri	38,107,534 bp
RNK ekspressioni naqsh
	Qo'shimcha ma'lumotni ifodalash ma'lumotlari
Gen ontologiyasi
Molekulyar funktsiya	• GO: 0001105 transkripsiya koaktivatori faoliyati; • kinaz faolligi; • siklinga bog'liq oqsil serin / treonin kinaz regulyatori faoliyati; • GO: 0001948 oqsil bilan bog'lanish; • androgen retseptorlari bilan bog'lanish; • protein kinaz bilan bog'lanish; • siklinga bog'liq oqsil serin / treonin kinaz faolligi; • protein kinaz faolligi;
Uyali komponent	• sitozol; • siklinga bog'liq oqsil kinaz holoenzim kompleksi; • nukleoplazma; • hujayra yadrosi; • siklin E1-CDK2 kompleksi; • sitoplazma; • tsentrosoma;
Biologik jarayon	• androgen retseptorlari signalizatsiya yo'li; • Yo'nalish signalizatsiyasi yo'li; • mitotik hujayra tsiklining G1 / S o'tishida ishtirok etgan transkripsiyani tartibga solish; • hujayra aylanishini tartibga solish; • hujayraning bo'linishi; • transkripsiyaning ijobiy regulyatsiyasi, DNK-andozalari; • oqsil fosforillanishi; • DNKning replikatsiyasini boshlash; • hujayra aylanishi; • protein kinaz faolligini tartibga solish; • RNK polimeraza II promotoridan transkripsiyaning salbiy regulyatsiyasi; • telomerlarga texnik xizmat ko'rsatish; • konspekt; • meiotik hujayra tsiklida ishtirok etadigan xromosoma tashkiloti; • uyali oqsil lokalizatsiyasini tartibga solish; • Mitoz hujayralar tsiklining G1 / S o'tish jarayoni; • siklinga bog'liq serin / treonin kinaz faolligini tartibga solish; • GO: 0007067 mitoz hujayra tsikli; • mitotik yadro bo'linishini tartibga solish; • hujayralar ko'payishini ijobiy tartibga solish; • hujayra aylanishining ijobiy regulyatsiyasi; • mitotik hujayra tsiklining G1 / S o'tishining ijobiy regulyatsiyasi; • mitotik hujayra tsiklining fazaga o'tish;
	Manbalar:Amigo / QuickGO
Ortologlar
	898
	12447
	ENSG00000105173
	ENSMUSG00000002068
	P24864
	Q61457
	NM_001238; NM_057182; NM_001322259; NM_001322261; NM_001322262
	NM_007633
NP_001229; NP_001309188; NP_001309190; NP_001309191; NP_001309188.1;
	NP_001309190.1
	NP_031659
	Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlash	Sichqonchani ko'rish / tahrirlash

G1 / S ga xos siklin-E1 a oqsil odamlarda kodlanganligi CCNE1 gen.^[5]

Funktsiya

Ushbu gen tomonidan kodlangan oqsil quyidagilarga tegishli juda konservalangan siklinlar oilasi, uning a'zolari hujayra tsikli orqali oqsilning ko'pligi davriyligi bilan ajralib turadi. Tsiklinlar regulyator sifatida ishlaydi CDK. Turli xil tsiklinlar har birining vaqtinchalik muvofiqlashuviga hissa qo'shadigan aniq ifoda va degradatsiya naqshlarini namoyish etadi mitotik tadbir. Ushbu siklin G1 / S hujayra tsiklining o'tishi uchun zarur bo'lgan CDK2 ning tartibga soluvchi bo'linmasi bilan ishlaydi va ishlaydi. Ushbu oqsil G1-S faza chegarasida to'planib, hujayralar S faza orqali o'sib borishi bilan parchalanadi. Ushbu genning haddan tashqari ekspressioni ko'plab o'smalarda kuzatilgan, natijada xromosomalarning beqarorligi va shu bilan birga shish paydo bo'lishi. Ushbu oqsil hujayra tsikli bilan boshqariladigan histon gen ekspressionida ishtirok etadigan va hujayra tsiklining rivojlanishida muhim rol o'ynaydigan NPAT oqsilining (ATM joyiga joylashtirilgan yadro oqsili) fosforillanishi bilan birlashishi va unda ishtirok etishi aniqlandi. pRB yo'qligi. Ushbu genning alohida izoformlarini kodlovchi ikkita muqobil ravishda qo'shilgan transkript variantlari tavsiflangan. Splice-ning ikkita qo'shimcha varianti haqida xabar berilgan, ammo nukleotidlar ketma-ketligi haqida batafsil ma'lumot hali mavjud emas.^[6]

O'zaro aloqalar

E1 siklini ko'rsatildi o'zaro ta'sir qilish bilan:

CDC25A,^[7]^[8]
CDKN1B,^[7]^[9]
CUL3^[10]
CD1,^[7]^[11]
Siklinga bog'liq kinaz 2,^[7]^[9]^[11]^[12]^[13]^[14]
HERC5,^[15]
P21,^[12]
Retinoblastomaga o'xshash protein 2,^[7]^[16] va
SMARCA4.^[7]^[17]

Shuningdek qarang

Siklin E

Adabiyotlar

^ ^a ^b ^v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000105173 - Ansambl, 2017 yil may
^ ^a ^b ^v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000002068 - Ansambl, 2017 yil may
^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
^ Lew DJ, Dulić V, Rid SI (1991 yil oktyabr). "Xamirturushdagi G1 siklin (Cln) funktsiyasini qutqarish orqali uchta yangi odam tsiklini ajratish". Hujayra. 66 (6): 1197–206. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90042-V. PMID 1833066. S2CID 12166415.
^ "Entrez Gen: CCNE1 siklin E1".
^ ^a ^b ^v ^d ^e ^f Shanaxan F, Segezzi V, Parri D, Maoni D, Lis E (1999 yil fevral). "Siklin E BAF155 va BRG1, sutemizuvchilarning SWI-SNF kompleksining tarkibiy qismlari bilan bog'lanadi va BRG1 ning o'sishni to'xtatish qobiliyatini o'zgartiradi". Mol. Hujayra. Biol. 19 (2): 1460–9. doi:10.1128 / mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID 9891079.
^ Xu X, Burke SP (mart 1996). "Oddiy Cdc25 katalizida va substrat bilan bog'lanishida faol sayt qoldiqlari va NH2-terminal domenining rollari". J. Biol. Kimyoviy. 271 (9): 5118–24. doi:10.1074 / jbc.271.9.5118. PMID 8617791.
^ ^a ^b Connor MK, Kotchetkov R, Cariou S, Resch A, Lupetti R, Beniston RG, Melchior F, Hengst L, Slingerland JM (2003 yil yanvar). "CR27 va Ran vositachiligidagi p27 yadrosi eksporti (Kip1) yadroviy eksport signalini o'z ichiga oladi va p27 eksporti va proteolizni bog'laydi". Mol. Biol. Hujayra. 14 (1): 201–13. doi:10.1091 / mbc.E02-06-0319. PMC 140238. PMID 12529437.
^ Xonanda JD, Gurian-G'arbiy M, Clurman B, Roberts JM (1999 yil sentyabr). "Kullin-3 hamma joyda yashaydigan E siklinini nishonga oladi va sutemizuvchilar hujayralarida S fazasini boshqaradi". Genlar Dev. 13 (18): 2375–87. doi:10.1101 / gad.13.18.2375. PMC 317026. PMID 10500095.
^ ^a ^b Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (sentyabr 1992). "Inson hujayralari siklining G1 fazasi davomida E-cdk2 siklinini hosil bo'lishi va faollashishi". Ilm-fan. 257 (5077): 1689–94. doi:10.1126 / science.1388288. PMID 1388288.
^ ^a ^b McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC (iyul 2003). "Neyroblastomada P21Waf1 / Cip1 disfunktsiyasi: G0-G1 hujayra tsiklini to'xtatishning yangi mexanizmi". Saraton kasalligi. 63 (13): 3840–4. PMID 12839982.
^ Mayer S, Chjao J, Yuan X, Grummt I (2004 yil fevral). "TIF-IA transkripsiyasi omilining mTORga bog'liq aktivatsiyasi rRNK sintezini ozuqa moddalarining mavjudligiga bog'laydi". Genlar Dev. 18 (4): 423–34. doi:10.1101 / gad.285504. PMC 359396. PMID 15004009.
^ Boudrez A, Beullens M, Groenen P, Van Eynde A, Vulsteke V, Jagiello I, Murray M, Krainer AR, Stalmans V, Bollen M (Avgust 2000). "Protein fosfataza-1 ning CDR5L bilan NIPP1 vositachiligida o'zaro aloqasi, mRNKga qo'shilish va mitotik kirish regulyatori". J. Biol. Kimyoviy. 275 (33): 25411–7. doi:10.1074 / jbc.M001676200. PMID 10827081.
^ Mitsui K, Nakanishi M, Ohtsuka S, Norvud TH, Okabayashi K, Miyamoto C, Tanaka K, Yoshimura A, Oxtsubo M (dekabr 1999). "HECT domenini va RCC1 ga o'xshash takrorlashni kodlovchi yangi inson geni tsiklinlar bilan o'zaro ta'sir qiladi va potentsial o'simta supressori oqsillari bilan tartibga solinadi". Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 266 (1): 115–22. doi:10.1006 / bbrc.1999.1777. PMID 10581175.
^ Li Y, Grem S, Leysi S, Dankan AM, Vayt P (dekabr 1993). "Adenovirus E1A bilan bog'langan 130-kD oqsil retinoblastoma genlari oilasi a'zosi tomonidan kodlanadi va jismoniy A va E tsiklinlari bilan o'zaro ta'sir qiladi". Genlar Dev. 7 (12A): 2366-77. doi:10.1101 / gad.7.12a.2366. PMID 8253383.
^ Vong AK, Shanaxan F, Chen Y, Lian L, Xa P, Xendriks K, Gaffari S, Iliev D, Penn B, Vudlend AM, Smit R, Salada G, Karillo A, Laiti K, Gupte J, Svedlund B, Tavtigian SV. , Teng DH, Lees E (2000 yil noyabr). "SWI-SNF kompleksining tarkibiy qismi bo'lgan BRG1 insonning ko'plab hujayra hujayralari mutatsiyasiga uchraydi". Saraton kasalligi. 60 (21): 6171–7. PMID 11085541.

Qo'shimcha o'qish

Akita H (2003). "[O'pka saratonida hujayra tsikli regulyatorlarining o'zgargan ekspressionining prognostik ahamiyati]". Nippon Rinsho. 60. 5-qo'shimcha: 267-71. PMID 12101670.
Mazumder S, DuPree EL, Almasan A (2004). "Hujayraning ko'payishi va apoptozda siklin E ning ikki tomonlama roli saraton terapiyasini maqsad qilishi mumkin". Saratonga qarshi dorilarning dolzarb maqsadlari. 4 (1): 65–75. doi:10.2174/1568009043481669. PMC 1307511. PMID 14965268.
Xindlar PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Rid SI, Vaynberg RA (1992). "Retinoblastoma oqsillari funktsiyalarini inson tsiklinlarini ektopik ekspresiyasi bilan tartibga solish". Hujayra. 70 (6): 993–1006. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90249-C. PMID 1388095. S2CID 30799229.
Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (1992). "Inson hujayralari siklining G1 fazasi davomida E-cdk2 siklinini hosil bo'lishi va faollashishi". Ilm-fan. 257 (5077): 1689–94. doi:10.1126 / science.1388288. PMID 1388288.
Koff A, Kross F, Fisher A, Shumaxer J, Leguellec K, Filipp M, Roberts JM (1991). "Inson siklin E, CDC2 genlar oilasining ikki a'zosi bilan o'zaro aloqada bo'lgan yangi siklin". Hujayra. 66 (6): 1217–28. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90044-Y. PMID 1833068. S2CID 38910227.
Demetrick DJ, Matsumoto S, Hannon GJ, Okamoto K, Xiong Y, Zhang H, Beach DH (1995). "Tsiklin C (CCNC), siklin E (CCNE), p21 (CDKN1) va KAP (CDKN3) oqsillari uchun inson hujayralarining tsikli oqsillari genlarini xromosomal xaritalash". Sitogenet. Hujayra geneti. 69 (3–4): 190–2. doi:10.1159/000133960. PMID 7698009.
Ohtsubo M, Teodoras AM, Shumaxer J, Roberts JM, Pagano M (1995). "G tsiklidan fazaga o'tish uchun zarur bo'lgan yadro oqsili E inson siklini". Mol. Hujayra. Biol. 15 (5): 2612–24. doi:10.1128 / mcb.15.5.2612. PMC 230491. PMID 7739542.
Tikish A, Rönicke V, Burger C, Funk M, Myuller R (1994). "Inson tsiklinining muqobil qo'shilishi E.". J. Cell Sci. 107. (Pt 2): 581-8. PMID 8207080.
Dyson N, Dembski M, Fattaey A, Ngwu C, Ewen M, Helin K (1993). "P107 bilan bog'liq oqsillarni tahlili: p107 pRB bilan bog'liq E2F-1dan farq qiladigan E2F shakli bilan bog'lanadi". J. Virol. 67 (12): 7641–7. doi:10.1128 / JVI.67.12.7641-7647.1993. PMC 238233. PMID 8230483.
Li Y, Grem C, Lacy S, Duncan AM, Whyte P (1994). "Adenovirus E1A bilan bog'langan 130-kD oqsil retinoblastoma genlari oilasi a'zosi tomonidan kodlanadi va jismoniy A va E tsiklinlari bilan o'zaro ta'sir qiladi." Genlar Dev. 7 (12A): 2366-77. doi:10.1101 / gad.7.12a.2366. PMID 8253383.
Xu X, Burke SP (1996). "Oddiy Cdc25 katalizida va substrat bilan bog'lanishida faol sayt qoldiqlari va NH2-terminal domenining rollari". J. Biol. Kimyoviy. 271 (9): 5118–24. doi:10.1074 / jbc.271.9.5118. PMID 8617791.
Ohtani K, DeGregori J, Nevins JR (1996). "E2 siklin transkripsiyasi faktori bilan siklin E genining regulyatsiyasi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 92 (26): 12146–50. doi:10.1073 / pnas.92.26.12146. PMC 40313. PMID 8618861.
Geng Y, Eaton EN, Picon M, Roberts JM, Lundberg AS, Gifford A, Sardet C, Weinberg RA (1996). "E2Fs va retinoblastoma oqsili bilan siklin E transkripsiyasini tartibga solish". Onkogen. 12 (6): 1173–80. PMID 8649818.
Poon RY, Jiang V, Toyoshima H, Hunter T (1996). "Tsiklinga bog'liq kinazlar ultrabinafsha ta'sirida DNK shikastlanishidan so'ng p21 va Thr-14 / Tyr-15 fosforillanishining kombinatsiyasi bilan inaktivlanadi". J. Biol. Kimyoviy. 271 (22): 13283–91. doi:10.1074 / jbc.271.22.13283. PMID 8662825.
Chen J, Saha P, Kornblut S, Dynlacht BD, Dutta A (1996). "Siklin bilan bog'laydigan motiflar p21CIP1 funktsiyasi uchun juda muhimdir". Mol. Hujayra. Biol. 16 (9): 4673–82. doi:10.1128 / MCB.16.9.4673. PMC 231467. PMID 8756624.
Li H, Lahti JM, Valentin M, Saito M, Rid SI, Look AT, Kidd VJ (1997). "Inson siklin C (CCNC) va siklin E (CCNE) genlarining molekulyar klonlashi va xromosomal lokalizatsiyasi: odam o'smalarida CCNC genining yo'q qilinishi". Genomika. 32 (2): 253–9. doi:10.1006 / geno.1996.0112. PMID 8833152.
Von KA, Rid SI (1996). "E / CDK2 siklinini faollashishi saytga xos bo'lgan avtofosforillanish va siklin E ning hamma joyiga bog'liq degradatsiyasi bilan birlashtirilgan." EMBO J. 15 (16): 4182–93. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00793.x. PMC 452142. PMID 8861947.
Sala A, Kundu M, Casella I, Engelhard A, Calabretta B, Grasso L, Paggi MG, Giordano A, Watson RJ, Khalili K, Peschle C (1997). "Tsiklinlar yordamida insonning B-MYB faollashuvi". Proc. Natl. Akad. Ilmiy ish. AQSH. 94 (2): 532–6. doi:10.1073 / pnas.94.2.532. PMC 19547. PMID 9012818.
Mumberg D, Vik M, Byurger C, Xas K, Funk M, Myuller R (1997). "Cyclin ET, hujayra tsiklining rivojlanishi va differentsiatsiyasi paytida o'ziga xos ekspresyon naqshiga ega bo'lgan inson tsiklin E ning yangi qo'shilish varianti". Nuklein kislotalari rez. 25 (11): 2098–105. doi:10.1093 / nar / 25.11.2098 yil. PMC 146711. PMID 9153308.

[refGRCh38Ensembl-1] v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000105173 - Ansambl, 2017 yil may

[refGRCm38Ensembl-2] v GRCm38: Ensembl relizi 89: ENSMUSG00000002068 - Ansambl, 2017 yil may

[3] "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.

[4] "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.

[pmid1833066-5] Lew DJ, Dulić V, Rid SI (1991 yil oktyabr). "Xamirturushdagi G1 siklin (Cln) funktsiyasini qutqarish orqali uchta yangi odam tsiklini ajratish". Hujayra. 66 (6): 1197–206. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90042-V. PMID 1833066. S2CID 12166415.

[entrez-6] "Entrez Gen: CCNE1 siklin E1".

[pmid9891079-7] v ^d ^e ^f Shanaxan F, Segezzi V, Parri D, Maoni D, Lis E (1999 yil fevral). "Siklin E BAF155 va BRG1, sutemizuvchilarning SWI-SNF kompleksining tarkibiy qismlari bilan bog'lanadi va BRG1 ning o'sishni to'xtatish qobiliyatini o'zgartiradi". Mol. Hujayra. Biol. 19 (2): 1460–9. doi:10.1128 / mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID 9891079.

[pmid8617791-8] Xu X, Burke SP (mart 1996). "Oddiy Cdc25 katalizida va substrat bilan bog'lanishida faol sayt qoldiqlari va NH2-terminal domenining rollari". J. Biol. Kimyoviy. 271 (9): 5118–24. doi:10.1074 / jbc.271.9.5118. PMID 8617791.

[pmid12529437-9] Connor MK, Kotchetkov R, Cariou S, Resch A, Lupetti R, Beniston RG, Melchior F, Hengst L, Slingerland JM (2003 yil yanvar). "CR27 va Ran vositachiligidagi p27 yadrosi eksporti (Kip1) yadroviy eksport signalini o'z ichiga oladi va p27 eksporti va proteolizni bog'laydi". Mol. Biol. Hujayra. 14 (1): 201–13. doi:10.1091 / mbc.E02-06-0319. PMC 140238. PMID 12529437.

[pmid10500095-10] Xonanda JD, Gurian-G'arbiy M, Clurman B, Roberts JM (1999 yil sentyabr). "Kullin-3 hamma joyda yashaydigan E siklinini nishonga oladi va sutemizuvchilar hujayralarida S fazasini boshqaradi". Genlar Dev. 13 (18): 2375–87. doi:10.1101 / gad.13.18.2375. PMC 317026. PMID 10500095.

[pmid1388288-11] Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (sentyabr 1992). "Inson hujayralari siklining G1 fazasi davomida E-cdk2 siklinini hosil bo'lishi va faollashishi". Ilm-fan. 257 (5077): 1689–94. doi:10.1126 / science.1388288. PMID 1388288.

[pmid12839982-12] McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC (iyul 2003). "Neyroblastomada P21Waf1 / Cip1 disfunktsiyasi: G0-G1 hujayra tsiklini to'xtatishning yangi mexanizmi". Saraton kasalligi. 63 (13): 3840–4. PMID 12839982.

[pmid15004009-13] Mayer S, Chjao J, Yuan X, Grummt I (2004 yil fevral). "TIF-IA transkripsiyasi omilining mTORga bog'liq aktivatsiyasi rRNK sintezini ozuqa moddalarining mavjudligiga bog'laydi". Genlar Dev. 18 (4): 423–34. doi:10.1101 / gad.285504. PMC 359396. PMID 15004009.

[pmid10827081-14] Boudrez A, Beullens M, Groenen P, Van Eynde A, Vulsteke V, Jagiello I, Murray M, Krainer AR, Stalmans V, Bollen M (Avgust 2000). "Protein fosfataza-1 ning CDR5L bilan NIPP1 vositachiligida o'zaro aloqasi, mRNKga qo'shilish va mitotik kirish regulyatori". J. Biol. Kimyoviy. 275 (33): 25411–7. doi:10.1074 / jbc.M001676200. PMID 10827081.

[pmid10581175-15] Mitsui K, Nakanishi M, Ohtsuka S, Norvud TH, Okabayashi K, Miyamoto C, Tanaka K, Yoshimura A, Oxtsubo M (dekabr 1999). "HECT domenini va RCC1 ga o'xshash takrorlashni kodlovchi yangi inson geni tsiklinlar bilan o'zaro ta'sir qiladi va potentsial o'simta supressori oqsillari bilan tartibga solinadi". Biokimyo. Biofiz. Res. Kommunal. 266 (1): 115–22. doi:10.1006 / bbrc.1999.1777. PMID 10581175.

[pmid8253383-16] Li Y, Grem S, Leysi S, Dankan AM, Vayt P (dekabr 1993). "Adenovirus E1A bilan bog'langan 130-kD oqsil retinoblastoma genlari oilasi a'zosi tomonidan kodlanadi va jismoniy A va E tsiklinlari bilan o'zaro ta'sir qiladi". Genlar Dev. 7 (12A): 2366-77. doi:10.1101 / gad.7.12a.2366. PMID 8253383.

[pmid11085541-17] Vong AK, Shanaxan F, Chen Y, Lian L, Xa P, Xendriks K, Gaffari S, Iliev D, Penn B, Vudlend AM, Smit R, Salada G, Karillo A, Laiti K, Gupte J, Svedlund B, Tavtigian SV. , Teng DH, Lees E (2000 yil noyabr). "SWI-SNF kompleksining tarkibiy qismi bo'lgan BRG1 insonning ko'plab hujayra hujayralari mutatsiyasiga uchraydi". Saraton kasalligi. 60 (21): 6171–7. PMID 11085541.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]