Polimiksin - Polymyxin

Kolistin
Polimiksin B (R = H - polimiksin B1, R = CH3 polimiksin B2)

Polimiksinlar bor antibiotiklar. Polimiksinlar B va E (shuningdek, ma'lum kolistin ) grammusbat bakterial infeksiyalarni davolashda ishlatiladi. Ular asosan bakteriyalarni parchalash orqali ishlaydi hujayra membranasi. Ular molekulalar deb nomlangan kengroq sinfning bir qismidir nonribosomal peptidlar.

Ular tabiatda ishlab chiqarilgan Gram-musbat bakteriyalar kabi Paenibacillus polimiksi.

Tibbiy maqsadlarda foydalanish

Polimiksin antibiotiklari nisbatan neyrotoksik va nefrotoksik, shuning uchun odatda faqat a sifatida ishlatiladi oxirgi chora agar zamonaviy antibiotiklar samarasiz bo'lsa yoki kontrendikedir. Odatda, ko'plab dori-darmonlarga chidamli shtammlar oqibatida yuqadigan infektsiyalar qo'llaniladi Pseudomonas aeruginosa yoki karbapenemaza - ishlab chiqarish Enterobakteriyalar.[1][2] Polimiksinlar unchalik ta'sir qilmaydi Gram-musbat organizmlar va ba'zan boshqa vositalar bilan birlashtiriladi (kabi trimetoprim / polimiksin ) samarali spektrni kengaytirish uchun.[3]

Polimiksinlar B oshqozon-ichak traktidan so'rilmaydi, shuning uchun ular faqat GI traktini dezinfeksiya qilish bo'lsa, og'iz orqali yuboriladi.[3] Boshqa ma'muriy yo'l tizimli davolash uchun tanlanadi, masalan, parenteral (ko'pincha vena ichiga) yoki nafas olish yo'li bilan.[1][3] Ular davolanish uchun krem ​​yoki tomchilar sifatida tashqi tomondan ham qo'llaniladi tashqi otit (suzuvchilar qulog'i), va tarkibiy qismi sifatida uch karra antibiotikli malham teri infektsiyalarini davolash va oldini olish uchun.[3][4]

Ta'sir mexanizmi

Bog'langanidan keyin lipopolisakkarid Gram-manfiy bakteriyalarning tashqi membranasida (LPS), polimiksinlar tashqi va ichki membranalarni buzadi. Hidrofob quyruq membranani shikastlanishida muhim ahamiyatga ega, a yuvish vositasi - harakat shakliga o'xshash.[1]

Polimiksin B ning hidrofobik dumini olib tashlash natijasida polimiksin nonapeptid hosil bo'ladi, u LPS bilan bog'lanib turadi, ammo endi bakteriyalar hujayrasini o'ldirmaydi. Biroq, u hali ham bakteriyalar hujayralari devorining boshqa antibiotiklarga nisbatan o'tkazuvchanligini sezilarli darajada oshiradi va bu hali ham ma'lum darajada membranani disorganizatsiyasini keltirib chiqaradi.[5]

Gram-manfiy bakteriyalar polimiksinlarning LPS bilan bog'lanishiga to'sqinlik qiladigan LPS strukturasining turli xil modifikatsiyalari orqali polimiksinlarga qarshilik ko'rsatishi mumkin.[6]

Ushbu preparatga antibiotiklarga chidamliligi, ayniqsa, janubiy Xitoyda tobora ortib bormoqda. Yaqinda gen mcr-1 antibiotiklarga qarshilik ko'rsatadigan bakterial plazmidlardan ajratilgan Enterobakteriyalar.[7][8]

Kimyo

Raqamlar aminokislotalarni yuklash ketma-ketligini bildiradi.

Polimiksinlar bu tsiklga mansub bakteriyalar tomonidan biosintez qilinadigan ribosomal bo'lmagan polipeptid (NRP) guruhidir. Bacillus, aniqrog'i subgenus Paenibacillus. Polimiksinlar 10 dan iborat aminokislota qoldiqlar, ularning oltitasi L-a, b-diaminobutirik kislota (L-DAB). DAB qoldiqlari polimiksinlarning fiziologik pH qiymatida bir nechta musbat zaryadlangan guruhlarga ega bo'lishiga olib keladi. Etti aminokislota qoldig'i asosiy tsiklik komponentni tashkil qiladi, qolgan uchtasi tsiklik qoldiqlardan biridan N-terminalda 6-metilokanoik kislotada yoki 6-metilheptanoik kislotada tugaydigan chiziqli zanjir sifatida tarqaladi. Tsiklizatsiya paytida 10 qoldiq ko'prik qoldig'i 4 bilan bog'lanadi.[9] Aminokislotalar qoldiqlari va DAB monomerlari odatda L (levo) konfiguratsiyasida, ammo P. polimiksa PKB1 kabi ba'zi shtammlar DAB ni D (dekstro) konfiguratsiyasi bilan 3-holatida polimiksin B o'zgarishini keltirib chiqarishi kuzatilgan.[10]

Polimiksin M "mattatsin" nomi bilan ham tanilgan.[11]

Biosintez

Polimiksin D tabiiy mahsulotini hosil qilish uchun bir nechta ferment domenlari

Polimiksinlar tomonidan ishlab chiqariladi nonribosomal peptid sintetaza tizimlari Gram-musbat bakteriyalar kabi Paenibacillus polimiksi. Boshqa NRP-lar singari, polimiksinlar ham bir nechta modulli sintetazlar yordamida yig'iladi, ularning har biri navbatdagi qoldiqni qo'shish va zanjirni peptid-bog'lanish hosil bo'lishi va kondensatsiya reaktsiyalari orqali kengaytirish orqali o'sib boruvchi zanjirda ketma-ket ishlaydigan fermentlar domenlari to'plamini o'z ichiga oladi. Oxirgi bosqichlar oxirgi modulning C-terminalidagi tioesteraza domenini o'z ichiga oladi va molekulani tsikliga aylantiradi va zanjirni fermentdan ozod qiladi.[12]

Tadqiqot

Polimiksinlar LPS ifloslantiruvchi moddalarini namunalardagi zararsizlantirish yoki singdirish uchun ishlatiladi, masalan, immunologik tajribalarda. LPS ifloslanishini minimallashtirish muhim bo'lishi mumkin, chunki LPS immun hujayralaridan kuchli reaktsiyalarni keltirib chiqarishi va eksperimental natijalarni buzishi mumkin.

Bakterial membranalar tizimining o'tkazuvchanligini oshirib, polimiksin klinik ishlarda ham salgılanan toksinlarning chiqarilishini ko'paytirish uchun ishlatiladi, masalan. Shiga toksin, dan Escherichia coli.[13]

Oldinga siljishning global muammosi mikroblarga qarshi qarshilik ulardan foydalanishga bo'lgan qiziqishning yangilanishiga olib keldi.[14]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Velkov, Toni; Roberts, Kade D; Millat, Rojer L; Tompson, Filipp E; Li, Tszyan (2013-06-01). "Polimiksinlar farmakologiyasi: antibiotiklarning" eski "sinfiga oid yangi tushunchalar". Kelajakdagi mikrobiologiya. 8 (6): 711–724. doi:10.2217 / fmb.13.39. ISSN  1746-0913. PMC  3852176. PMID  23701329.
  2. ^ Falagas ME, Kasiakou SK (fevral 2006). "Polimiksinlarning toksikligi: eski va yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlarning dalillarini muntazam ravishda ko'rib chiqish". Crit Care. 10 (1): R27. doi:10.1186 / cc3995. PMC  1550802. PMID  16507149.
  3. ^ a b v d Puirel, L; Jayol, A; Nordmann, P (aprel 2017). "Polimiksinlar: antibakterial faollik, sezuvchanlik testi va plazmidlar yoki xromosomalar tomonidan kodlangan qarshilik mexanizmlari". Klinik mikrobiologiya sharhlari. 30 (2): 557–596. doi:10.1128 / CMR.00064-16. PMC  5355641. PMID  28275006.
  4. ^ Ogbru, Omudxom. "Neomitsin sulfat (kortisporin): giyohvandlikning yon ta'siri va dozasi". MedicineNet. Olingan 11 iyun 2017.
  5. ^ Tsuberi, H .; Ofek, men.; Koen, S .; Fridkin, M. (2000-01-01). "Polimiksin B nonapeptidning tuzilish faolligini o'rganish". Eksperimental tibbiyot va biologiyaning yutuqlari. 479: 219–222. doi:10.1007 / 0-306-46831-X_18. ISBN  978-0-306-46409-6. ISSN  0065-2598. PMID  10897422.
  6. ^ Tran AX, Lester ME, Stead CM va boshq. (2005 yil avgust). "Antimikrobiyal peptid polimiksinga qarshilik ko'rsatish uchun ichak tayoqchasi va Salmonella typhimurium lipid A ning miristoylanishini talab qiladi". J. Biol. Kimyoviy. 280 (31): 28186–28194. doi:10.1074 / jbc.M505020200. PMID  15951433.
  7. ^ Bo'ri, Joshua (2015). "Antibiotiklarga chidamlilik profilaktika samaradorligiga tahdid soladi". Lanset yuqumli kasalliklar. 15 (12): 1368–1369. doi:10.1016 / S1473-3099 (15) 00317-5. PMID  26482598.
  8. ^ Liu YY; va boshq. (2015 yil 18-noyabr). "Xitoyda hayvonlar va odamlarda plazmid vositasida kolistinga qarshilik ko'rsatuvchi MCR-1 mexanizmining paydo bo'lishi: mikrobiologik va molekulyar biologik o'rganish". Lanset. 16 (2): 161–8. doi:10.1016 / S1473-3099 (15) 00424-7. PMID  26603172.
  9. ^ Devik, Pol M. (2002-01-03). Dorivor tabiiy mahsulotlar: biosintetik yondashuv. John Wiley & Sons. ISBN  9780471496410.
  10. ^ Shahin M.; Li, J .; Ross, A. S.; Vederas, J. C .; Jensen, S. E. Chem. Biol. 2011, 18, 1640-11648.
  11. ^ Martin NI, Xu X, Moake MM va boshqalar. (2003 yil aprel). "Paenibacillus kobensis M tomonidan ishlab chiqarilgan tsiklik peptidli antibiotik - matatsinning (polimiksin M) izolatsiyasi, strukturaviy tavsifi va xususiyatlari". J. Biol. Kimyoviy. 278 (15): 13124–13132. doi:10.1074 / jbc.M212364200. PMID  12569104.
  12. ^ Kopp F, Marahiel MA (2007). "Poliketid va nonribosomal peptid biosintezidagi makrosiklizatsiya strategiyalari". Nat Prod Rep. 24 (4): 735–49. doi:10.1039 / b613652b. PMID  17653357.
  13. ^ Yokoyama, K (2000). "Shisha toksinini Escherichia coli tomonidan ishlab chiqarish membrana pufakchasi bilan bog'langan toksinlarga nisbatan o'lchangan". FEMS mikrobiologiya xatlari. 192 (1): 139–144. doi:10.1111 / j.1574-6968.2000.tb09372.x. ISSN  0378-1097. PMID  11040442.
  14. ^ Falagas, ME; Grammatikos, AP; Michalopoulos, A (2008). "Yangi antibiotiklarga bo'lgan ehtiyojni qondirish uchun eski avlod antibiotiklarining salohiyati". Infektsiyaga qarshi kurashuvchi mutaxassis. 6 (5): 593–600. doi:10.1586/14787210.6.5.593. PMID  18847400. S2CID  13158593.