Penitsillin - Penicillin

Boshqa maqsadlar uchun qarang Penitsillin (ajralish).

Penitsillin
Penitsillin core.svg
Penitsillin yadrosi tuzilishi, bu erda "R" o'zgaruvchan guruhdir
Klinik ma'lumotlar
AHFS /Drugs.comMicromedex iste'molchilar haqida batafsil ma'lumot
Homiladorlik
toifasi
  • BIZ: B (Insoniy bo'lmagan tadqiqotlarda xavf yo'q)[1]
Marshrutlari
ma'muriyat		Vena ichiga yuborish, mushak ichiga, og'iz orqali
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • Umuman olganda: ℞ (faqat retsept bo'yicha)
Farmakokinetik ma'lumotlar
MetabolizmJigar
Yo'q qilish yarim hayot0,5 dan 56 soatgacha
AjratishBuyraklar

Penitsillin (PCN yoki qalam) guruhidir antibiotiklar, dastlab umumiydan olingan qoliplar sifatida tanilgan Penitsillium qoliplar; o'z ichiga oladi penitsillin G (vena ichiga yuborish ), penitsillin V (og'iz orqali ishlatish), prokain penitsillin va benzatin penitsillin (mushak ichiga yuborish ). Penitsillin antibiotiklari ko'pchilikka qarshi samarali bo'lgan birinchi dori vositalaridan biri edi bakterial infektsiyalar sabab bo'lgan stafilokokklar va streptokokklar. Ular bugungi kunda ham keng qo'llanilmoqda, garchi ko'plab turlari bakteriyalar rivojlangan qarshilik keng foydalanishdan keyin.

Odamlarning taxminan 10% ular ekanligi haqida xabar berishadi allergik penitsillinga; ammo, ushbu guruhning 90% gacha aslida allergik bo'lishi mumkin emas.[2] Jiddiy allergiya faqat taxminan 0,03% da uchraydi.[2] Penitsillinga alerjisi bo'lganlar ko'pincha beriladi sefalosporin C uning funktsional guruhlari tufayli.[3] Barcha penitsillinlar b-laktam antibiotiklari, bu zamonaviy ilm-fanning eng kuchli va muvaffaqiyatli yutuqlaridan biri.[3]

Penitsillin 1928 yilda Shotlandiyalik olim tomonidan kashf etilgan Aleksandr Fleming.[4] Odamlar 1942 yilda infektsiyalarni davolash uchun foydalanishni boshladilar.[5] Qo'shimcha bakteriyalarga qarshi samarali bo'lgan bir nechta yaxshilangan penitsillin oilalari mavjud; ularga quyidagilar kiradi antistafilokokk penitsillinlari, aminopenitsillinlar va antipsevdomonal penitsillinlar. Ular olingan Penitsillium qo'ziqorinlar.[6] Fleming 1945 yil bilan o'rtoqlashdi Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti bilan birga, uning kashfiyoti uchun Oksford universiteti olimlar Xovard Florey va Ernst Boris zanjiri (preparatni ishlab chiqarish va konsentratsiyalash va uning antibakterial ta'sirini isbotlashning takomillashtirilgan usullarini ishlab chiqqan).

Tibbiy maqsadlarda foydalanish

"Penitsillin" atamasi dastlab uchun ishlatilgan benzilpenitsillin, penitsillin G. Hozirgi vaqtda "Penitsillin" tarkibida mavjud bo'lgan antibiotiklarning umumiy atamasi sifatida ishlatiladi beta-laktam kimyoviy tuzilishdagi birlik. Masalan, amoksitsillin planshetlarda "penitsillin" belgisi bo'lishi mumkin. Kabi boshqa hosilalar prokain benzilpenitsillin (prokain penitsillin), benzatin benzilpenitsillin (benzatin penitsillin) va fenoksimetilpenitsillin (penitsillin V) "penitsillinlar" deb ham ta'riflanadi. Prokain penitsillin va benzatin penitsillin benzilpenitsillin bilan bir xil antibakterial ta'sirga ega, ammo uzoqroq vaqt davomida harakat qiladi. Fenoksimetilpenitsillin qarshi kamroq faol grammusbat bakteriyalar benzilpenitsillinga qaraganda.[7][8] Benzilpenitsillin, prokain penitsillin va benzatin penitsillinni faqat vena ichiga yoki mushak ichiga yuborish orqali yuborish mumkin, ammo fenoksimetilpenitsillin kislotali barqarorligi tufayli og'iz orqali yuborilishi mumkin.[9]

Ta'sirchanlik

Penitsillinga chidamli bakteriyalar soni tobora ko'payib borayotgan bo'lsa ham, penitsillin ba'zi bir sezgir bakteriyalar, shu jumladan tarkibidagi bakteriyalar sabab bo'lgan ko'plab infektsiyalarni davolash uchun ishlatilishi mumkin. Streptokokk, Stafilokokk, Klostridium, Nayseriya va Listeriyalar avlodlar. Quyidagi ro'yxat tasvirlangan minimal inhibitor kontsentratsiyasi bir nechta tibbiy ahamiyatga ega bakteriyalar uchun sezuvchanlik ma'lumotlari:[10][11]

  • Listeriya monotsitogenlari: 0,06 mg / ml dan 0,25 mg / ml gacha yoki undan kam
  • Neisseria meningitidis: 0,03 mg / ml dan 0,5 mg / ml gacha yoki undan kam
  • Staphylococcus aureus: 0,015 mkg / ml dan 32 mkg / ml dan kam yoki unga teng

Yon effektlar

Asosiy maqola: Penitsillinning yon ta'siri

Oddiy (≥ 1% odamlar) dorilarning salbiy reaktsiyalari penitsillinlardan foydalanish bilan bog'liq diareya, yuqori sezuvchanlik, ko'ngil aynish, toshma, neyrotoksiklik, ürtiker va superinfektsiya (shu jumladan kandidoz ). Kamdan kam uchraydigan salbiy ta'sirlarga (odamlarning 0,1-1%) kiradi isitma, qusish, eritema, dermatit, anjiyoödem, soqchilik (ayniqsa, odamlarda epilepsiya ) va psevdomembranoz kolit.[12] Penitsillin ham qo'zg'atishi mumkin sarum kasalligi yoki a sarum kasalligiga o'xshash reaktsiya ayrim shaxslarda. Sarum kasalligi a yuqori sezuvchanlik III turi penitsillin, shu jumladan giyohvand moddalar ta'siridan bir-uch hafta o'tgach sodir bo'lgan reaktsiya. Bu haqiqiy dori allergiyasi emas, chunki allergiya I turdagi yuqori sezuvchanlik reaktsiyalar, ammo qonunga xilof agentga takroriy ta'sir qilish anafilaktik reaktsiyaga olib kelishi mumkin.[13][14] Allergiya odamlarning 1-10 foizida uchraydi, ta'sirlangandan keyin terida toshma paydo bo'ladi. IgE vositachiligida anafilaksi taxminan 0,01% bemorlarda uchraydi.[15][12]

In'ektsiya joyida og'riq va yallig'lanish ham keng tarqalgan parenteral yo'l bilan boshqariladigan benzatin benzilpenitsillin, benzilpenitsillin va ozroq darajada prokain benzilpenitsillin. Vaziyat ma'lum liveoid dermatit yoki Nikola sindromi.[16][17]

A'zolar

IsmlarBoshqaruv usuliIzohlar
Penitsillin G, benzilpenitsillinIV yoki IMU siydik bilan yuqori darajada ajralib chiqadi va kaliy yoki natriy tuzi sifatida ishlab chiqariladi.
Penitsillin V, fenoksimetilpenitsillinOg'iz orqaliGram-manfiy bakteriyalarga qarshi benzilpenitsillinga qaraganda kamroq faol.
Benzatin benzilpenitsillin, benzatin penitsillin GIMBenzatin stabilizator bo'lib, ikki-to'rt hafta ichida sekinroq chiqarilishini keltirib chiqaradi.
Prokain benzilpenitsillin, penitsillin G prokainIMSekin bo'shatish.

Tabiiy penitsillinlar

b-laktamazaga chidamli

Aminopenitsillinlar

Karboksipenitsillinlar

Ureidopenitsillinlar

b-laktamaza inhibitörleri

Farmakologiya

Penitsillin o'zaro bog'liqlik uchun zarur bo'lgan fermentlarning faolligini inhibe qiladi peptidoglikanlar yilda bakterial hujayra devorlari, bu hujayra devori biosintezining so'nggi bosqichi. Buni bog'lash orqali amalga oshiradi penitsillinni bog'laydigan oqsillar penitsillin molekulalarida topilgan struktura - beta-laktam halqasi bilan.[18][19] Bu o'zaro bog'liqlik kamligi sababli hujayra devorining zaiflashishiga olib keladi va suv osmotik gradiyentni ushlab tura olmaganligi sababli hujayraga nazoratsiz ravishda oqishini anglatadi. Buning natijasida hujayralar paydo bo'ladi lizis va o'lim.

Ba'zi bakteriyalar beta-laktam halqasini parchalaydigan, beta-laktamazalar deb ataladigan fermentlarni ishlab chiqaradi, bu bakteriyalarni penitsillinga chidamli qiladi. Shuning uchun ba'zi penitsillinlar antibiotiklarga chidamli bakteriyalarga qarshi yoki immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda foydalanish uchun o'zgartiriladi yoki boshqa dorilar bilan birga beriladi. Klavulan kislotasi yoki tazobaktam, beta-laktamaza inhibitörleri va penitsillin bilan birga foydalanish beta-laktamaz ishlab chiqaradigan bakteriyalarga qarshi penitsillin faolligini beradi. Beta-laktamaza inhibitörleri beta-laktamaz bilan antibiotik molekulasidagi beta-laktam halqalarini parchalanishini oldini olish bilan qaytarib bo'lmaydigan darajada bog'lanadi. Shu bilan bir qatorda, flukloksatsillin beta-laktam halqasini beta-laktamazdan himoya qiladigan asil yon zanjiri tufayli beta-laktamaz ishlab chiqaruvchi bakteriyalarga qarshi faollikka ega bo'lgan o'zgartirilgan penitsillindir.[15]

Ta'sir mexanizmi

Asosiy maqola: Beta-laktam antibiotik
Penitsillin ishtirokida o'sishga va bo'linishga harakat qiladigan bakteriyalar buni uddalay olmaydi va aksincha hujayralar devorlarini to'kib tashlaydi.[20]
Penitsillin va boshqa b-laktam antibiotiklari inhibitiv ta'sir ko'rsatadi penitsillin bilan bog'laydigan oqsillar, odatda bakterial hujayra devorlarining o'zaro bog'liqligini katalizlaydi.

Bakteriyalar doimo ularni qayta tiklaydi peptidoglikan hujayra devorlari, bir vaqtning o'zida hujayra devorining o'sishi va bo'linishi paytida ularni qurish va buzish. β-Laktam antibiotiklari peptidoglikan hosil bo'lishiga to'sqinlik qiladi o'zaro bog'lanishlar bakterial hujayra devori; bunga to'rt a'zoli bog'lash orqali erishiladi β-aktam uzuk penitsillinni ferment DD-transpeptidaza. Natijada, DD-transpeptidaza qila olmaydi kataliz qiling bu o'zaro bog'liqliklarning shakllanishi va hujayra devorlarining hosil bo'lishi va degradatsiyasi o'rtasidagi muvozanat rivojlanib, hujayraning tezda o'lishiga olib keladi.[21]

Bu fermentlar gidroliz peptidoglikan o'zaro bog'lanishlari o'z faoliyatini davom ettiradi, hattoki bunday o'zaro bog'lanishlarni hosil qiladiganlar ham ishlamaydi. Bu bakteriyaning hujayra devorini susaytiradi va ozmotik bosim tobora kompensatsiyalanmaydi - natijada hujayralar o'limiga olib keladi (sitoliz ). Bundan tashqari, peptidoglikan prekursorlarining ko'payishi hujayra devorining peptidoglikanlarini yanada hazm qiladigan bakterial hujayra devori gidrolazalari va avtolizinlarini faollashishiga olib keladi. Penitsillinlarning kichkina kattaligi hujayra devorining butun chuqurligiga kirib borish imkoniyatini yaratib, kuchini oshiradi. Bu farqli o'laroq glikopeptid antibiotiklari vankomitsin va teikoplanin, ikkalasi ham penitsillinlarga qaraganda ancha katta.[22]

Gram-musbat bakteriyalar deyiladi protoplastlar hujayra devorlarini yo'qotganda. Gram-manfiy bakteriyalar hujayra devorlarini to'liq yo'qotmaydi va deyiladi sferoplastlar penitsillin bilan davolashdan keyin.[20]

Penitsillin bilan sinergetik ta'sir ko'rsatadi aminoglikozidlar, chunki peptidoglikan sintezining tormozlanishi aminoglikozidlarning bakterial hujayra devoriga osonroq kirib borishiga imkon beradi va bu hujayra ichidagi bakterial oqsil sintezining buzilishiga imkon beradi. Bu pastga tushirishga olib keladi MBC sezgir organizmlar uchun.[23]

Penitsillinlar, boshqalar kabi β-aktam antibiotiklari, nafaqat bakteriyalar bo'linishini, shu jumladan siyanobakteriyalar, shuningdek, siyanellarning bo'linishi, fotosintez organoidlar ning glaukofitlar va ning bo'linishi xloroplastlar ning bryofitlar. Aksincha, ular hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi plastidlar yuqori darajada rivojlangan qon tomir o'simliklar. Bu qo'llab-quvvatlaydi endosimbiyotik nazariya ning evolyutsiya quruqlikdagi o'simliklarda plastid bo'linishi.[24]

Penitsillinning kimyoviy tuzilishi protonatsiya bilan faollasha oladigan molekulyar komponentlarning noyob fazoviy yig'ilishi natijasida hosil bo'lgan juda aniq, pHga bog'liq mexanizm bilan ishga tushiriladi. U tana suyuqliklari orqali harakatlanishi, gramm musbat bakteriyalarda hujayra devorlari sintezi uchun mas'ul bo'lgan fermentlarni yo'naltirishi va faolsizlantirishi mumkin, shu bilan birga atrofdagi maqsadlardan qochadi. Penitsillin o'zini anionik shaklda o'z-o'zidan paydo bo'ladigan gidrolizdan himoya qilishi mumkin, shu bilan potentsialini kuchli akilatlovchi vosita sifatida saqlaydi, faqat maqsadli transpeptidaza fermentiga yaqinlashganda faollashadi va faol markazda protonlanadi. Ushbu maqsadli protonatsiya karboksilik kislota qismini neytrallashtiradi, bu esa b-laktam halqasi N-C (= O) bog'lanishini susaytiradi va natijada o'z-o'zini faollashtiradi. Muayyan tuzilish talablari maqsadli o'ljani ushlash uchun mukammal sichqon tuzog'ini qurishga tenglashtiriladi.[25]

Farmakokinetikasi

Penitsillin plazmadagi protein bilan bog'lanish darajasi past. Penitsillinning bioavailability turiga bog'liq: penitsillin G ning bioavailability darajasi past, 30% dan past, V penitsillin esa yuqori bioavailability 60 dan 70% gacha. Penitsillinning yarim umri qisqa va buyraklar orqali chiqariladi.[26]

Tuzilishi

Penitsillin G. ning kimyoviy tuzilishi Besh a'zodan iborat oltingugurt va azot tiazolidin uzuk navbati bilan sariq va ko'k ranglarda ko'rsatilgan. Rasmda tiazolidin halqasi va to'rt elementli birlashtirilganligi ko'rsatilgan β-aktam bir xil emas samolyot.

Atama "penam "penitsillinlar a'zosining umumiy yadro skeletini tavsiflash uchun ishlatiladi. Ushbu yadro R-C molekulyar formulasiga ega9H11N2O4S, bu erda R - penitsillinlarni bir-biridan ajratib turadigan o'zgaruvchan yon zanjir. Penam yadrosi a ga ega molyar massa 243 g / mol, molyar massasi 450 ga yaqin bo'lgan katta penitsillinlar bilan, masalan kloksatsillin molyar massasi 436 g / mol. Penitsillinlarning asosiy tarkibiy xususiyati to'rt a'zodan iborat β-aktam halqasi; bu tarkibiy qism penitsillinning antibakterial faolligi uchun juda muhimdir. The β-aktam halqasining o'zi besh a'zoli bilan birlashtirilgan tiazolidin uzuk. Ushbu ikkita halqaning birlashishi β-aktam halqasi monotsiklikka qaraganda reaktivroq bo'ladi β- laktamlar, chunki ikkala birlashtirilgan halqalar ularni buzadi β-aktam amid bog'i va shuning uchun rezonansni barqarorlashtirish odatda bu kimyoviy bog'lanishlarda uchraydi.[27]

Tarix

Asosiy maqola: Penitsillin tarixi

Kashfiyot

1928 yilda penitsillinni kashf etgani uchun xizmat qilgan Aleksandr Fleming.
Aleksandr Fleming tomonidan Duglas Makleodga taqdim etilgan penitsillium qolipining namunasi, 1935 yil

XIX asrning oxiridan boshlab antibakterial xususiyatlari to'g'risida xabarlar paydo bo'ldi Penitsillium mog'or paydo bo'ldi, ammo olimlar qanday jarayon ta'sirga sabab bo'lganini aniqlay olmadilar.[28] Shotlandiyalik shifokor Aleksandr Fleming da Meri kasalxonasi Londonda (hozirda uning bir qismi) Imperial kolleji ) buni birinchi bo'lib ko'rsatdi Penitsillium rubens 1928 yilda antibakterial xususiyatlarga ega edi.[29] 1928 yil 3-sentyabrda u bakterial madaniyatning qo'ziqorin bilan ifloslanishini kuzatdi (Staphylococcus aureus ) bakteriyalarni yo'q qilish uchun paydo bo'ldi. U ushbu kuzatuvini 1928 yil 28 sentyabrda yangi tajriba bilan tasdiqladi.[30] U 1929 yilda o'z tajribasini e'lon qildi va antibakterial moddalarni (qo'ziqorin ekstrakti) penitsillin deb atadi.[31]

C. J. La Tohe qo'ziqorini quyidagicha aniqladi Penitsillium rubrum (keyinchalik tomonidan qayta tasniflangan Charlz Tom kabi P. notatum va P. chrysogenum, lekin keyinchalik tuzatilgan P. rubens ).[32] Fleming penitsillinning kunning boshqa antiseptiklariga nisbatan yuqori ta'sirchanligi va minimal toksikligi tufayli foydali antiseptik bo'lishiga umidvorligini bildirdi va uning laboratoriya qiymatini Bacillus influenzae (endi chaqirildi) Gemofilus grippi ).[33][34]

Fleming hech kimni uning kashfiyoti muhim ekanligiga ishontirmadi.[33] Bu penitsillinni ajratib olish juda qiyin bo'lganligi sababli, uning rivojlanishi dori sifatida imkonsiz deb topildi. Taxminlarga ko'ra, Fleming boshqa olimlarni uning ishiga qiziqtirishda ko'proq muvaffaqiyat qozonganida, penitsillin bir necha yil oldin ishlab chiqarilgan bo'lar edi.[33]

Uning ishining ahamiyati an joylashuvi bilan tan olingan Xalqaro tarixiy kimyoviy yo'nalish 1999 yil 19 noyabrda Londondagi Aleksandr Fleming laboratoriya muzeyida.[35]

Tibbiy dastur

Florey (rasmda), Fleming va Zeyn penitsillin ustida ishlagani uchun 1945 yilda Nobel mukofotiga sazovor bo'lishdi.

1930 yilda Sesil Jorj Peyn, a patolog da Qirol kasalxonasi yilda Sheffild, muvaffaqiyatli davolandi oftalmiya neonatorum, go'daklarda gonokokk infektsiyasi, penitsillin (qo'ziqorin ekstrakti) bilan 1930 yil 25-noyabrda.[36][37][38]

1940 yilda avstraliyalik olim Xovard Florey (keyinchalik Baron Florey) va tadqiqotchilar jamoasi (Ernst Boris zanjiri, Eduard Ibrohim, Artur Dunkan Gardner, Norman Xitli, Margaret Jennings, J. Orr-Ewing va G. Sanders) Sir Uilyam Dann nomidagi patologiya maktabida, Oksford universiteti ikkalasini ham ko'rsatadigan qo'ziqorin kulturasi bulonidan konsentrlangan penitsillin ishlab chiqarishda yutuqlarga erishdi in vitro va jonli ravishda bakteritsid ta'sir.[39][40] 1941 yilda ular politsiyachini davolashdi, Albert Aleksandr, yuzning og'ir infektsiyasi bilan; uning ahvoli yaxshilandi, ammo keyinchalik penitsillin moddasi tugadi va u vafot etdi. Keyinchalik, yana bir nechta bemor muvaffaqiyatli davolandi.[41] 1942 yil dekabrda omon qolganlar Kokos yong'og'idagi yong'in Bostonda kuyish bilan kasallangan birinchi odamlar penitsillin bilan muvaffaqiyatli davolangan.[42]

Ommaviy ishlab chiqarish

1943 yilda penitsillin tayyorlaydigan texnik

Tibbiy dastur aniqlangandan so'ng, Oksford jamoasi ularning laboratoriyasidan foydalanish mumkin bo'lgan miqdorni ishlab chiqarish mumkin emasligini aniqladilar.[41] 1941 yilda Florey va Xitli farmatsevtika kompaniyalarini ushbu preparatni ishlab chiqarishga qiziqtirish va ularning jarayoni to'g'risida xabardor qilish maqsadida AQShga borishgan.[41]

1942 yil 14 martda birinchi bemor AQShda ishlab chiqarilgan penitsillin bilan streptokokk sepsisini davolashdi. Merck & Co.[43] O'sha paytda ishlab chiqarilgan umumiy ta'minotning yarmi o'sha bemor Anne Millerga ishlatilgan.[44] 1942 yil iyungacha o'nta bemorni davolash uchun etarli miqdordagi AQSh penitsillini mavjud edi.[45] 1943 yil iyulda Urush ishlab chiqarish kengashi penitsillin zaxiralarini Evropada jang qilayotgan Ittifoq qo'shinlariga ommaviy tarqatish rejasini tuzdi.[46] Fermentatsiya bo'yicha tadqiqot natijalari makkajo'xori tik likyor da Shimoliy mintaqaviy tadqiqot laboratoriyasi Peoria (Illinoys) da Qo'shma Shtatlarga 2,3 million dozani o'z vaqtida ishlab chiqarishga imkon berdi Normandiyani bosib olish 1944 yil bahorida. 1943 yilda butun dunyo bo'ylab qidiruvdan so'ng, chiriyotgan mushkli qovun a Peoria, Illinoys bozorda makkajo'xori tik likyorlash jarayoni yordamida ishlab chiqarish uchun eng yaxshi mog'or turi borligi aniqlandi.[47] Pfizer olim Jasper H. Keyn ko'p miqdordagi farmatsevtika darajasidagi penitsillin ishlab chiqarish uchun chuqur rezervuar fermentatsiya usulidan foydalanishni taklif qildi.[48][49] Keng ko'lamli ishlab chiqarish tomonidan chuqurlikdagi fermentatsiya zavodining rivojlanishi natijasida yuzaga keldi muhandis-kimyoviy Margaret Xatchinson Russo.[50] Urush va Urush ishlab chiqarish kengashining bevosita natijasi o'laroq, 1945 yil iyuniga qadar yiliga 646 milliard donadan ortiq ishlab chiqarila boshlandi.[46]

Penitsillin 1944 yilda ommaviy ishlab chiqarila boshlandi.
Ikkinchi Jahon urushi penitsillinni maqtovli afishada

G. Raymond Rettew penitsillinning tijorat miqdorini ishlab chiqarish texnikasi bilan Amerikaning urush harakatlariga katta hissa qo'shdi, bu erda u qo'ziqorinlarni yumurtalash bo'yicha bilimlarini Sharples Cream Separator funktsiyasi bilan birlashtirdi.[51]1943 yilga kelib Rettyu laboratoriyasi dunyodagi penitsillinning ko'p qismini ishlab chiqaradi. Davomida Ikkinchi jahon urushi, penitsillin orasida infektsiyalangan yaralar tufayli o'lim va amputatsiya sonida katta farq bo'ldi Ittifoqdosh kuchlar, hayotning taxminiy 12% -15% tejash.[iqtibos kerak ] Mavjudligi juda cheklangan edi, ammo ko'p miqdordagi penitsillin ishlab chiqarish qiyinligi va tezda buyrakni tozalash tez-tez dozalashni talab qiladigan preparat. Uchun usullar ommaviy ishlab chiqarish penitsillin tomonidan patentlangan Endryu Jekson Moyer 1945 yilda.[52][53][54] Florey penitsillinni patentlashtirmagan edi, chunki u Sir tomonidan maslahat bergan edi Genri Deyl buni qilish axloqqa zid bo'ladi.[41]

Penitsillin faol ravishda chiqarib yuboriladi va penitsillin dozasining taxminan 80% tanadan kiritilgandan keyin 3-4 soat ichida tozalanadi. Darhaqiqat, dastlabki penitsillin davrida preparat shu qadar kam va juda qadrli ediki, davolanayotgan bemorlardan siydikni yig'ish odatiy holga aylandi, shuning uchun siydikdagi penitsillin ajratilib, qayta ishlatilishi mumkin edi.[55] Bu qoniqarli echim emas edi, shuning uchun tadqiqotchilar penitsillinning ajralishini sekinlashtirish yo'lini izladilar. Organik kislota tashuvchisi uchun penitsillin bilan raqobatlashadigan molekulani topishga umid qildilar, ular tashish uchun mas'ul bo'lgan organik kislota tashuvchisi, transport vositasi raqobatdosh molekulani imtiyozli ravishda chiqarib yuborishi va penitsillin saqlanib qolishi uchun. The urikozurik agent probenetsid mos ekanligini isbotladi. Probenetsid va penitsillin birgalikda yuborilganda probenetsid penitsillinning ajralib chiqishini inhibe qiladi, penitsillin konsentratsiyasini oshiradi va uning faolligini uzaytiradi. Oxir-oqibat, ommaviy ishlab chiqarish texnikasi va yarim sintetik penitsillinlarning paydo bo'lishi ta'minot masalalarini hal qildi, shuning uchun probenetsiddan foydalanish kamaydi.[55] Probenetsid penitsillinlarning ayniqsa yuqori konsentratsiyasini talab qiladigan ba'zi yuqumli kasalliklar uchun hali ham foydalidir.[12][yangilanishga muhtoj ]

Ikkinchi Jahon Urushidan so'ng, Avstraliya ushbu dori vositasini fuqarolar uchun foydalanish imkoniyatiga ega bo'lgan birinchi mamlakat bo'ldi. AQShda penitsillin 1945 yil 15 martda keng ommaga taqdim etildi.[56]

Fleming, Florey va Chain penitsillin yaratganligi uchun fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha 1945 yilgi Nobel mukofotini baham ko'rdilar.

Doroti Xodkin penitsillinning kimyoviy tuzilishini aniqladi.

Strukturani aniqlash va to'liq sintez

Penitsillin tuzilishining Doroti Xojkin modeli.

The kimyoviy tuzilish penitsillinning birinchi tomonidan taklif qilingan Eduard Ibrohim 1942 yilda[39] va keyinchalik 1945 yilda tasdiqlangan Rentgenologik kristallografiya tomonidan Doro Crowfoot Hodkin, shuningdek, Oksfordda ishlagan.[57] Keyinchalik u ushbu va boshqa tuzilmalarni aniqlash uchun Nobel mukofotini oldi.

Kimyoviy Jon C. Sheehan da Massachusets texnologiya instituti (MIT) birinchi kimyoviy moddasini yakunladi sintez 1957 yilda penitsillin.[58][59][60] Sheehan penitsillin sintezini 1948 yilda boshlagan va ushbu tadqiqotlar davomida sintez qilishning yangi usullari ishlab chiqilgan peptidlar, shuningdek, yangi guruhlarni himoya qilish - ma'lum funktsional guruhlarning reaktivligini yashiruvchi guruhlar.[60][61] Sheehan tomonidan ishlab chiqilgan dastlabki sintez penitsillinlarni seriyali ishlab chiqarish uchun mos kelmasa ham, Sheehan sintezidagi oraliq birikmalardan biri 6-aminopenitsillan kislotasi (6-APA), penitsillinning yadrosi.[60][62][63][sahifa kerak ] Penitsillinning 6-APA 'yadrosiga' turli guruhlarni biriktirish penitsillinning yangi shakllarini yaratishga imkon berdi.

Penitsillindan ishlab chiqilgan narsalar

Penitsillinlarning davolanadigan kasalliklarining tor doirasi yoki "faollik spektri", og'iz orqali faol bo'lgan fenoksimetilpenitsillinning kambag'alligi bilan birga, infektsiyalarning keng doirasini davolashga qodir penitsillinning hosilalarini izlashga olib keldi. Penitsillinning yadrosi bo'lgan 6-APA ning ajralib chiqishi yarim sintetik penitsillinlarni tayyorlashga imkon berdi. benzilpenitsillin (bioavailability, spektr, barqarorlik, bag'rikenglik).

Birinchi yirik rivojlanish bo'ldi ampitsillin 1961 yilda. Dastlabki penitsillinlarga qaraganda faolroq spektr taklif qildi. Keyinchalik rivojlanish b-laktamazaga chidamli penitsillinlarni, shu jumladan flukloksatsillin, dikloksatsillin va metitsillin. Ular b-laktamaza hosil qiluvchi bakteriyalar turlariga qarshi faolligi bilan ahamiyatli edi, ammo ularga nisbatan samarasiz edi metitsillinga chidamli Staphylococcus aureus Keyinchalik paydo bo'lgan (MRSA) shtammlari.[64]

Haqiqiy penitsillinlar qatorining yana bir rivojlanishi antipsevdomonal penitsillinlar edi, masalan karbenitsillin, ticartsillin va piperatsillin, qarshi ularning faoliyati uchun foydalidir Gram-manfiy bakteriyalar. Ammo b-laktam halqasining foydaliligi shu bilan bog'liq edi, shu bilan bog'liq antibiotiklar, shu jumladan mecillinams, karbapenemalar va eng muhimi sefalosporinlar, uni hali ham o'zlarining tuzilmalari markazida saqlang.[65]

Ishlab chiqarish

Ilgari 1957 yilda fermentator (bioreaktor) o'sgan Penitsillium mog'or.

Penitsillin a ikkilamchi metabolit ning ayrim turlarining Penitsillium va qo'ziqorin o'sishi stress bilan to'sqinlik qilganda hosil bo'ladi. Faol o'sishda u ishlab chiqarilmaydi. Ishlab chiqarish penitsillinni sintez qilish yo'lidagi teskari aloqa bilan ham cheklangan.[iqtibos kerak ]

a-ketoglutarat + AcCoA → homositrat → L-a-aminoadipik kislota → L-lisin + b-laktam

Yan mahsulot, l-lisin, gomotsitrat ishlab chiqarishni inhibe qiladi, shuning uchun penitsillin ishlab chiqarishda ekzogen lizin mavjudligini oldini olish kerak.

The Penitsillium deb nomlangan usul yordamida hujayralar o'stiriladi to'yingan penitsillin ishlab chiqarishni induktsiya qilish uchun zarur bo'lgan hujayralar doimo stressga duchor bo'lgan madaniyat. Mavjud uglerod manbalari ham muhimdir: glyukoza penitsillin ishlab chiqarishni inhibe qiladi, shu bilan birga laktoza emas. The pH shuningdek, partiyalarning azot, lizin, fosfat va kislorod miqdori diqqat bilan nazorat qilinishi kerak.[iqtibos kerak ]

The biotexnologik usuli yo'naltirilgan evolyutsiya ko'p miqdorda mutatsiyaga uchragan holda ishlab chiqarish uchun qo'llanilgan Penitsillium shtammlar. Ushbu texnikaga quyidagilar kiradi xatoga yo'l qo'yadigan PCR, DNKni aralashtirish, QICHIYDIGAN va bir-biriga o'xshash PCR.

Yarim sintetik penitsillinlar penitsillin yadrosidan boshlab tayyorlanadi 6-APA.

Biosintez

Penitsillin G biosintezi

Umuman olganda, biosintezi uchun uchta asosiy va muhim qadam mavjud penitsillin G (benzilpenitsillin).

  • Birinchi qadam - uchta aminokislotaning kondensatsiyalanishi.L-a-aminoadipik kislota, L-istein, L-valine a ga tripeptid.[66][67][68] Tripeptidga quyilishdan oldin aminokislota L-valine bo'lish uchun epimerizatsiyadan o'tishi kerak D.-valin.[69][70] Kondensatsiyalangan tripeptid δ- (L-a-aminoadipil) -L-sistein-D.-valin (ACV). Kondensatlanish reaktsiyasi va epimerlanish ikkala ferment fermenti tomonidan katalizlanadi (-L-a-aminoadipil) -L-sistein-D.-valin sintetaza (ACVS), a nonribosomal peptid sintetaza yoki NRPS.
  • Penitsillin G biosintezidagi ikkinchi qadam bu oksidlovchi chiziqli ACV ni velosiped oraliq izopenitsillin N tomonidan izopenitsillin N sintaz (IPNS), bu gen tomonidan kodlangan pcbC.[66][67] Izopenitsillin N juda zaif oraliq moddadir, chunki u kuchli antibiotik faolligini ko'rsatmaydi.[69]
  • Oxirgi qadam a transamidatsiya tomonidan izopenitsillin N N-asiltransferaza, unda izopenitsillin N ning a-aminoadipil yon zanjiri olib tashlanadi va a ga almashtiriladi fenilatsetil yon zanjir. Ushbu reaktsiya gen tomonidan kodlangan penDE, bu penitsillinlarni olish jarayonida noyobdir.[66]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Walling AD (2006 yil 15 sentyabr). "Boshqa jurnallardan maslahatlar - homiladorlik va laktatsiya davrida antibiotiklardan foydalanish". Amerika oilaviy shifokori. 74 (6): 1035. Olingan 25 sentyabr, 2015.
  2. ^ a b Gonsales-Estrada A, Radojicic C (may, 2015). "Penitsillin allergiyasi: Klinisyenler uchun amaliy qo'llanma". Klivlend klinikasi tibbiyot jurnali. 82 (5): 295–300. doi:10.3949 / ccjm.82a.14111. PMID  25973877. S2CID  6717270.
  3. ^ a b Kardos N, Demain AL (noyabr 2011). "Penitsillin: terapevtik natijalarga eng katta ta'sir ko'rsatadigan dori". Amaliy mikrobiologiya va biotexnologiya. 92 (4): 677–87. doi:10.1007 / s00253-011-3587-6. PMID  21964640. S2CID  39223087.
  4. ^ "Penitsillinning kashf etilishi va rivojlanishi". Amerika kimyo jamiyati. Olingan 30 avgust 2015.
  5. ^ Oksford yuqumli kasalliklar va mikrobiologiya bo'yicha qo'llanma. Oksford. 2009. p. 56. ISBN  978-0-19-103962-1.
  6. ^ "penitsillin" - Bepul lug'at orqali.
  7. ^ Garrod LP (fevral, 1960). "Uch penitsillinning nisbiy antibakterial faolligi". British Medical Journal. 1 (5172): 527–9. doi:10.1136 / bmj.1.5172.527. PMC  1966560. PMID  13826674.
  8. ^ Garrod LP (1960 yil dekabr). "To'rt penitsillinning nisbiy antibakterial faolligi". British Medical Journal. 2 (5214): 1695–6. doi:10.1136 / bmj.2.5214.1695. PMC  2098302. PMID  13703756.
  9. ^ "Penitsillin G va Penitsillin V". livertox.nih.gov. Olingan 2016-09-25.
  10. ^ "Penitsillin (benzilpenitsillin, penitsillin G, bitsillin C-R / L-A, Pfizerpen, Vycellin)". Antimikrobiyal indeks. Bilimlar bazasi. Olingan 4 mart 2014.
  11. ^ "Penitsillin G natriy tuzining sezuvchanligi va qarshilik ko'rsatkichlari" (PDF). TOKU-E. Olingan 4 mart 2014.
  12. ^ a b v Rossi S, tahrir. (2006). Avstraliya dori-darmonlari bo'yicha qo'llanma. Adelaida: Avstraliya dori-darmonlari uchun qo'llanma. ISBN  978-0-9757919-2-9.
  13. ^ Bxattacharya, Sanjib (2010). "Penitsillin allergiyasi haqidagi faktlar: sharh". Ilg'or farmatsevtika texnologiyalari va tadqiqotlari jurnali. 1 (1): 11–17. PMC  3255391. PMID  22247826.
  14. ^ Blumental, Kimberli G.; Piter, Jonni G.; Trubiano, Jeyson A.; Fillips, Elizabeth J. (2019). "Antibiotik allergiyasi". Lanset. 393 (10167): 183–198. doi:10.1016 / S0140-6736 (18) 32218-9. PMC  6563335. PMID  30558872.
  15. ^ a b Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015). Top 100 dorilar: klinik farmakologiya va amaliy retsept. 174-181 betlar. ISBN  978-0-7020-5516-4.
  16. ^ Kim, Kvan-Kyun (2015). "Nikola sindromi: adabiyotshunoslik". Jahon dermatologiya jurnali. 4 (2): 103. doi:10.5314 / wjd.v4.i2.103.
  17. ^ Saputo, V .; Bruni, G. (1998). "Penitsillin preparatlari natijasida kelib chiqqan Nikola sindromi: potentsial xavf omillarini qidirishda adabiyotlarni ko'rib chiqish". La Pediatria Medica e Chirurgica: Tibbiy va jarrohlik pediatri. 20 (2): 105–123. PMID  9706633.
  18. ^ Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL (1980 yil may). "Penitsillinning ta'sir qilish mexanizmi. Penitsillin Bacillus stearothermophilus D-alanin karboksipeptidaza faol joyini asilat qiladi". Biologik kimyo jurnali. 255 (9): 3977–86. PMID  7372662.
  19. ^ "Benzilpenitsillin". www.drugbank.ca. Olingan 22 yanvar 2019.
  20. ^ a b Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (dekabr 2016). "Bakterial hujayralardagi morfologik va ultrastrukturaviy o'zgarishlar antibakterial ta'sir mexanizmining ko'rsatkichi sifatida". Uyali va molekulyar hayot haqidagi fanlar. 73 (23): 4471–4492. doi:10.1007 / s00018-016-2302-2. hdl:10059/2129. PMID  27392605. S2CID  2065821.
  21. ^ Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O (iyun 2000). "Streptococcus pneumoniae dan penitsillin bilan bog'laydigan 2x oqsilning kristalli tuzilishi va uning asil-ferment shakli: dorilarga chidamliligi". Molekulyar biologiya jurnali. 299 (2): 477–85. doi:10.1006 / jmbi.2000.3740. PMID  10860753.
  22. ^ Van Bambek F, Lambert D, Mingeot-Leklerk M, Tulkens P (1999). Faoliyat mexanizmi (PDF).
  23. ^ Winstonley TG, Hastings JG (fevral, 1989). "Penitsillin-aminoglikozid sinergiyasi va enterokokklar uchun antibiotikdan keyingi ta'sir". Antimikrobiyal kimyoterapiya jurnali. 23 (2): 189–99. doi:10.1093 / jac / 23.2.189. PMID  2708179.
  24. ^ Kasten B, Reski R (1997 yil 30 mart). "b-laktam antibiotiklari moxdagi xloroplast bo'linishini inhibe qiladi (Physcomitrella patens), ammo pomidorda emas (Lycopersicon esculentum)". O'simliklar fiziologiyasi jurnali. 150 (1–2): 137–140. doi:10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9.
  25. ^ Mucsi Z, Chass GA, Abrani-Balogh P, Jyárt B, Fang DC, Ramirez-Cuesta AJ va boshq. (2013 yil dekabr). "Penitsillinning katalitik mexanizmi elastik bo'lmagan neytronlar va kvant kimyoviy nazariyasi tomonidan aniqlangan". Fizik kimyo Kimyoviy fizika. 15 (47): 20447–20455. Bibcode:2013PCCP ... 1520447M. doi:10.1039 / c3cp50868d. PMID  23760063.
  26. ^ Levison ME, Levison JH (2009 yil dekabr). "Antibakterial vositalarning farmakokinetikasi va farmakodinamikasi". Shimoliy Amerikaning yuqumli kasalliklar klinikalari. 23 (4): 791-815, vii. doi:10.1016 / j.idc.2009.06.008. PMC  3675903. PMID  19909885.
  27. ^ Nikolau (1996), bet. 43.
  28. ^ Tomas J. Dugherti, Maykl J. Pucci. Antibiotiklarni kashf qilish va rivojlantirish. Springer Science & Business Media (2011). 79-80 betlar
  29. ^ Ralf Landau, Bazil Axilladelis, Aleksandr Skryabine. Farmatsevtika innovatsiyasi: Inson salomatligini inqilob qilish. Kimyoviy meros jamg'armasi (1999). sahifa 162
  30. ^ Haven KF (1994). Ilmiy mo''jizalar: 50 daqiqalik 50 daqiqalik o'qish. Littleton, CO: Kutubxonalar Cheksiz. p. 182. ISBN  978-1-56308-159-0.
  31. ^ Aleksandr Fleming (1929). "Penitsillium madaniyatining antibakterial ta'siri to'g'risida, B. influenzæni ajratishda ulardan foydalanishga alohida murojaat qiling". Britaniya eksperimental patologiya jurnali. 10 (3): 226–236. PMC  2048009.Sifatida qayta nashr etildi Fleming, A. (1980). "Yuqumli kasalliklarda klassikalar". Yuqumli kasalliklar haqida sharhlar. 2 (1): 129–39. doi:10.1093 / klinitsidlar / 2.1.129. PMC  2041430. PMID  6994200.
  32. ^ Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (iyun 2011). "Flemingning penitsillini ishlab chiqaradigan shtamm Penicillium xrysogenum emas, balki P. rubens". IMA qo'ziqorin. 2 (1): 87–95. doi:10.5598 / imafungus.2011.02.01.12. PMC  3317369. PMID  22679592.
  33. ^ a b v Lax E (2004). Doktor Florining paltosidagi qolip: Penitsillin mo''jizasi haqida hikoya. Xolt qog'ozli qog'ozlar. ISBN  978-0-8050-7778-0.
  34. ^ Krilov AK (1991). "Ichki kasalliklar klinik ko'rinishini gastroenterologik jihatlari". Arxivning Terapevticheskii. 63 (2): 139–41. PMID  2048009.
  35. ^ "Penitsillinning kashf etilishi va rivojlanishi". Xalqaro tarixiy kimyoviy belgilar. Amerika kimyo jamiyati. Olingan 21 avgust, 2018.
  36. ^ Wainwright M, Swan HT (yanvar 1986). "C.G. Paine va penitsillin terapiyasining eng qadimgi klinik yozuvlari". Tibbiyot tarixi. 30 (1): 42–56. doi:10.1017 / S0025727300045026. PMC  1139580. PMID  3511336.
  37. ^ Xaui J (1986 yil iyul). "Penitsillin: 1929-40". British Medical Journal. 293 (6540): 158–9. doi:10.1136 / bmj.293.6540.158. PMC  1340901. PMID  3089435.
  38. ^ Veynrayt M (1987 yil yanvar). "Xom penitsillindan terapevtik foydalanish tarixi". Tibbiyot tarixi. 31 (1): 41–50. doi:10.1017 / s0025727300046305. PMC  1139683. PMID  3543562.
  39. ^ a b Jons DS, Jons JH (2014-12-01). "Ser Edvard Penli Avraam CBE. 10 iyun 1913 - 9 may 1999". Qirollik jamiyati a'zolarining biografik xotiralari. 60: 5–22. doi:10.1098 / rsbm.2014.0002. ISSN  0080-4606.
  40. ^ "Ernst B. Zanjir - Nobel ma'ruzasi: Penitsillinlarning kimyoviy tuzilishi". www.nobelprize.org. Olingan 2017-05-10.
  41. ^ a b v d "Penitsillin qilish mumkin: Norman Xitli eslaydi". ScienceWatch. Tomson ilmiy. 2007. Arxivlangan asl nusxasi 2007 yil 21 fevralda. Olingan 2007-02-13.
  42. ^ Levi SB (2002). Antibiotik paradoksi: Antibiotiklarni suiiste'mol qilish ularning davolovchi kuchlarini qanday yo'q qiladi. Da Capo Press. 5-7 betlar. ISBN  978-0-7382-0440-6.
  43. ^ Grossman CM (iyul 2008). "Penitsillinni AQShda birinchi marta ishlatish". Ichki tibbiyot yilnomalari. 149 (2): 135–6. doi:10.7326/0003-4819-149-2-200807150-00009. PMID  18626052. S2CID  40197907.
  44. ^ Rothman L (2016 yil 14 mart). "Penitsillin tarixi: birinchi amerikalik bemorga nima bo'ldi". Vaqt. Olingan 12 mart 2019.
  45. ^ Pochta JS, Meyson B. "Penitsillin: tibbiyotning urush davridagi ajoyib dori va uni Peoria, Illinoysda ishlab chiqarish". lib.niu.edu. Olingan 11 fevral, 2008.
  46. ^ a b Paraskandola J (1980). Antibiotiklar tarixi: simpozium. Amerika farmatsevtika tarixi instituti № 5. ISBN  978-0-931292-08-8.
  47. ^ Bellis M. "Penitsillin tarixi". Ixtirochilar. About.com. Olingan 30 oktyabr, 2007.
  48. ^ Lehrer S (2006). Tananing kashfiyotchilari: qadimgi zamonlardan zamonaviy ilm-fangacha tibbiyotdagi keskin yutuqlar (2-nashr). Nyu-York: iUniverse. 329-330 betlar. ISBN  978-0-595-40731-6.
  49. ^ Greenwood D (2008). Antimikrobiyal dorilar: Yigirmanchi asr tibbiyot g'alabasi xronikasi. Oksford: Oksford universiteti matbuoti. p. 109. ISBN  978-0-19-953484-5.
  50. ^ Madhavan G (2015 yil 20-avgust). Muhandis kabi o'ylang. Oneworld nashrlari. 83-85, 91-93 betlar. ISBN  978-1-78074-637-1. Olingan 20 noyabr 2016.
  51. ^ "G. Raymond Rettew tarixiy belgisi". DiscoverPAhistory.com. Olingan 27 iyun, 2019.
  52. ^ Endryu Jekson Moyer, Penitsillin ishlab chiqarish usuli, AQSh Patent idorasi, AQSh Patenti 2,442,141, 1945 yil 11 mayda, 1948 yil 25 martda chiqarilgan.
  53. ^ Endryu Jekson Moyer, Penitsillin ishlab chiqarish usuli, Amerika Qo'shma Shtatlarining Patent idorasi, AQSh Patenti 2,443,989, 1945 yil 11 mayda, 1948 yil 22 iyunda chiqarilgan.
  54. ^ Endryu Jekson Moyer, Penitsillin ishlab chiqarish usuli, AQSh Patent idorasi, AQSh Patenti 2,476,107, 1945 yil 11 mayda, 1949 yil 12 iyulda chiqarilgan.
  55. ^ a b Silverthorn DU (2004). Inson fiziologiyasi: integral yondashuv (3-nashr). Yuqori Egar daryosi (NJ): Pearson Education. ISBN  978-0-8053-5957-2.
  56. ^ "Penitsillinning kashf etilishi va rivojlanishi". Amerika kimyo jamiyati. 1999.
  57. ^ Nobel mukofoti kimyo bo'yicha 1964 yil, istiqbollar. 2012 yil 14-iyulda olingan.
  58. ^ Sheehan JC, H enery-Logan KR (5 mart 1957). "Penitsillin V ning umumiy sintezi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 79 (5): 1262–1263. doi:10.1021 / ja01562a063.
  59. ^ Sheehan JC, Henery-Loganm KR (1959 yil 20-iyun). "Penitsillin V ning umumiy sintezi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 81 (12): 3089–3094. doi:10.1021 / ja01521a044.
  60. ^ a b v Corey EJ, Roberts JD. "Biografik xotiralar: Jon Klark Sheehan". Milliy akademiya matbuoti. Olingan 28 yanvar, 2013.
  61. ^ Nikolau KC, Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (2000 yil yanvar). "Yigirma birinchi asr tongida total sintez san'ati va ilmi". Angewandte Chemie. 39 (1): 44–122. doi:10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L. PMID  10649349.
  62. ^ "Professor Jon C. Sheehan 76 yoshida vafot etdi". MIT yangiliklari. 1992 yil 1 aprel. Olingan 28 yanvar, 2013.
  63. ^ Sheehan JC (1982). Sehrlangan uzuk: Penitsillinning aytilmagan hikoyasi. MIT Press. ISBN  978-0-262-19204-0.
  64. ^ Colley EW, Mcnicol MW, Bracken PM (mart 1965). "Umumiy kasalxonada metitsillinga chidamli stafilokokklar". Lanset. 1 (7385): 595–7. doi:10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7. PMID  14250094.
  65. ^ Jeyms CW, Gurk-Tyorner S (2001 yil yanvar). "Beta-laktam antibiotiklarining o'zaro reaktivligi". Ish yuritish. 14 (1): 106–7. doi:10.1080/08998280.2001.11927741. PMC  1291320. PMID  16369597.
  66. ^ a b v Al-Abdallah Q, Braxage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). "Filamentli qo'ziqorinlarda penitsillin biosintezini tartibga solish". Braxage AA (tahrir). Fungal beta-laktam antibiotiklarining molekulyar biotexnologiyasi va tegishli peptid sintetazlari. Biokimyoviy muhandislik / biotexnologiya yutuqlari. 88. 45-90 betlar. doi:10.1007 / b99257. ISBN  978-3-540-22032-9. PMID  15719552.
  67. ^ a b Braxage AA (1998 yil sentyabr). "Ipli qo'ziqorinlarda beta-laktam biosintezining molekulyar regulyatsiyasi". Mikrobiologiya va molekulyar biologiya sharhlari. 62 (3): 547–85. doi:10.1128 / MMBR.62.3.547-585.1998. PMC  98925. PMID  9729600.
  68. ^ Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C, Roach P (dekabr 1997). "Penitsillin biosintezi yo'lining oqsillari". Strukturaviy biologiyaning hozirgi fikri. 7 (6): 857–64. doi:10.1016 / s0959-440x (97) 80158-3. PMID  9434907.
  69. ^ a b Martin JF, Gutieres S, Fernández FJ, Velasco J, Fierro F, Marcos AT, Kosalkova K (sentyabr 1994). "Penitsillinlar va sefalosporinlar biosintezi uchun fermentlarni qayta ishlash va qayta ishlash". Antoni van Leyvenxuk. 65 (3): 227–43. doi:10.1007 / BF00871951. PMID  7847890. S2CID  25327312.
  70. ^ Beyker WL, Lonergan GT (2002 yil dekabr). "Fermentatsiya yo'li bilan benzilpenitsillinning biosinteziga mos keladigan ba'zi bir floresamin-amin hosilalarining kimyosi". Kimyoviy texnologiyalar va biotexnologiyalar jurnali: Jarayon, atrof-muhit va toza texnologiyalar bo'yicha xalqaro tadqiqotlar. 77 (12): 1283–8. doi:10.1002 / jctb.706.

Qo'shimcha o'qish

  • Nikolau KC, Corey EJ (1996). Umumiy sintezdagi klassikalar: maqsadlar, strategiyalar, usullar (5. qayta nashr.). Vaynxaym: VCH. ISBN  978-3-527-29284-4.
  • Dyurkxaymer V, Blumbax J, Lattrell R, Scheememann KH (1 mart 1985). "B-laktam antibiotiklari sohasidagi so'nggi o'zgarishlar". Angewandte Chemie International Edition ingliz tilida. 24 (3): 180–202. doi:10.1002 / anie.198501801.
  • Hamed RB, Gomes-Kastellanos JR, Genri L, Ducho C, McDonough MA, Schofield CJ (2013 yil yanvar). "B-laktam biosintezi fermentlari". Tabiiy mahsulotlar haqida hisobotlar. 30 (1): 21–107. doi:10.1039 / c2np20065a. PMID  23135477.

Tashqi havolalar