Süksinil koenzim A sintetaza - Succinyl coenzyme A synthetase

Süksinat - KoA ligaz (YaIM hosil qiluvchi)
2fp4.png
GTP bilan cho'chqa uchun GTPga xos bo'lgan süksinil-KoA sintetaza. PDB 2fp4[1]
Identifikatorlar
EC raqami6.2.1.4
CAS raqami9014-36-2
Ma'lumotlar bazalari
IntEnzIntEnz ko'rinishi
BRENDABRENDA kirish
ExPASyNiceZyme ko'rinishi
KEGGKEGG-ga kirish
MetaCycmetabolik yo'l
PRIAMprofil
PDB tuzilmalarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontologiyasiAmiGO / QuickGO
Süksinat - KoA ligaz (ADP hosil qiluvchi)
2scu.png
Suktsinil-COA sintetaz Escherichia coli. PDB 2scu[2]
Identifikatorlar
EC raqami6.2.1.5
CAS raqami9080-33-5
Ma'lumotlar bazalari
IntEnzIntEnz ko'rinishi
BRENDABRENDA kirish
ExPASyNiceZyme ko'rinishi
KEGGKEGG-ga kirish
MetaCycmetabolik yo'l
PRIAMprofil
PDB tuzilmalarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontologiyasiAmiGO / QuickGO

Süksinil koenzim A sintetaza (SCS, shuningdek, nomi bilan tanilgan süksinil-KoA sintetaza yoki süksinat tiokinaz yoki süksinat-KoA ligazasi) bu ferment kataliz qiladi ning qaytariladigan reaktsiyasi süksinil-KoA ga süksinat.[3] Ferment bu reaktsiyani a hosil bo'lishiga bog'lashni osonlashtiradi nukleosid trifosfat molekula (ham) GTP yoki ATP ) dan noorganik fosfat molekula va nukleosid difosfat molekulasi (ikkalasi ham) YaIM yoki ADP ). Bu katalizatorlardan biri sifatida muhim rol o'ynaydi limon kislotasining aylanishi, markaziy yo'l uyali metabolizm va u ichida joylashgan mitoxondriyal matritsa hujayraning[4]

Kimyoviy reaktsiya va ferment mexanizmi

Süksinil KoA sintetaza quyidagilarni katalizlaydi qaytariladigan reaktsiya:

Succinyl CoA + Pi + NDP ↔ Succinate + CoA + NTP

bu erda Pi noorganik fosfatni, NDP nukleosid difosfatni (YaIM yoki ADP), NTP esa nukleosid trifosfatni (GTP yoki ATP) bildiradi. Yuqorida aytib o'tilganidek, ferment NDP va Pi dan NTP hosil bo'lishi bilan süksinil CoA ning suktsinatsiyaga aylanishini birlashtiradi. Reaksiya biokimyoviy standart holatga ega erkin energiya -3,4 kJ / mol o'zgarishi.[4] Reaksiya uch bosqichda amalga oshiriladi mexanizm[3] quyidagi rasmda tasvirlangan. Birinchi qadam ko'chirishni o'z ichiga oladi CoA süksinil CoA dan a nukleofil anorganik fosfat molekulasi süksinil fosfat hosil qiladi. Keyin ferment a dan foydalanadi histidin fosfat guruhini süksinil fosfatdan olib tashlash va suktsinat hosil qilish uchun qoldiq. Nihoyat, fosforillangan gistidin fosfat guruhini nukleosid difosfatga o'tkazadi, bu esa yuqori energiya tashuvchi nukleosid trifosfat hosil qiladi.

Sutsinil-KoA Sintetaza tomonidan katalizlangan reaksiya mexanizmi.

Tuzilishi

Subbirliklar

Bakterial va sutemizuvchilarning SCSlari a va b dan iborat subbirliklar.[5] Yilda E. coli ikkita aβ heterodimerlar a hosil qilish uchun bir-biriga bog'lang2β2 heterotetramerik tuzilishi. Ammo sutemizuvchilar mitoxondriyal SCSlari a dimerlari sifatida faol bo'lib, heterotetramer hosil qilmaydi.[6] The E. coli SCS heterotetrameri bo'lgan kristallangan va juda batafsil tavsiflangan.[6][7] 2-rasmda ko'rinib turibdiki, ikkita a subbirlik (pushti va yashil) strukturaning qarama-qarshi tomonlarida joylashgan bo'lib, ikkita b subbirlik (sariq va ko'k) oqsilning o'rta qismida o'zaro ta'sir qiladi. Ikki a subbirlik faqat bitta bitta birlik bilan o'zaro ta'sir qiladi, b birliklar bitta a birlik bilan (a dimer hosil qilish uchun) va boshqa a dimerning g subbirlik bilan o'zaro ta'sir qiladi.[6] Qisqa aminokislotalar zanjiri tetramerik tuzilishni keltirib chiqaradigan ikkita β subbirlikni birlashtiradi.

Rasm 2: The E. coli Succinyl-CoA Synthetase Heterotetramer; a subbirliklari: pushti va yashil, β kichik birliklar: sariq va ko'k. Pushti va sariq ranglar bitta dimerni, yashil va ko'k rang boshqa dimerni hosil qiladi. PDB identifikatori: 1CQG

The kristall tuzilishi Suktsinil-KoA sintetaza alfa subunitining (süksinil-KoA-bog'laydigan izoform) Joys va boshq. 2.10 A piksellar soniga, bilan PDB kod 1CQJ. [1].[8]

Katalitik qoldiqlar

Uchun kristalli inshootlar E. coli SCS A koenzimining dalillarini keltiradi bog'laydi har bir a-subbirlik ichida (a ichida Rossmann katlamasi ) gistidin qoldig'iga (His246a) yaqin.[7] Ushbu histidin qoldig'i reaksiya mexanizmida suktsinat hosil qilish bosqichida fosforillanadi. Süksinatning bog'lanish joyi aniq belgilanmagan.[9] Nukleosid trifosfatning hosil bo'lishi ATP tushunish domenida sodir bo'ladi N-terminali har bir β subbirligidan. Biroq, bu tushunadigan domen fosforillangan gistidin qoldig'idan taxminan 35 Å masofada joylashgan.[8] Bu tadqiqotchilarni ferment katta o'zgarishlarga duch kelishi kerak degan fikrga olib keladi konformatsiya gistidinni tushunish sohasiga etkazish va nukleosid trifosfat hosil bo'lishini osonlashtirish. Mutagenez tajribalar shuni aniqladiki, ikkitasi glutamat qoldiqlar (biri katalitik histidin yaqinida, Glu208a va bittasi ATP tushunish sohasi, Glu197β) gistidinning fosforillanishida va deposforlanishida rol o'ynaydi, ammo ferment konformatsiyani o'zgartiradigan aniq mexanizm to'liq tushunilmagan.[9]

Isoformlar

Jonson va boshq. tarkibidagi süksinil-KoA sintetazaning ikkita izoformasini tavsiflang sutemizuvchilar, sintezini aniqlaydigan biri ADP va sintez qiladigan narsa YaIM.[10]

Sutemizuvchilarda ferment a heterodimer a- va a-subbirlikning. Ikkala tomon uchun ham o'ziga xoslik adenozin yoki guanozin fosfatlar b-subbirligi bilan belgilanadi,[10] bu 2 gen tomonidan kodlangan. SUCLG2 GTPga xos va SUCLA2 ATPga xosdir, SUCLG1 esa umumiy a-subbirlikni kodlaydi. β variantlar turli to'qimalarda har xil miqdorda hosil bo'ladi,[10] sabab bo'ladi GTP yoki ATP substrat talablari.

Yurak va miya kabi ko'p iste'mol qiladigan to'qimalarda ko'proq ATPga xos süksinil-KoA sintetaza (ATPSCS), buyrak va jigar kabi sintetik to'qimalarda GTPga xos shakl (GTPSCS) ko'proq bo'ladi.[11] Kabutarlarning ko'krak mushaklaridan ATPSCS va kaptar jigaridan GTPSCS kinetik tahlillari shuni ko'rsatdiki, Michaelis doimiylari CoA uchun o'xshash bo'lgan, ammo nukleotidlar, fosfat va süksinat uchun har xil. Eng katta farq süksinat uchun edi: KmGTPSCS = 0.5mM ga nisbatan ATPSCS = 5mM ilovasi.[10]

Funktsiya

Nukleosid trifosfatlarning hosil bo'lishi

SCS - bu nukleosid trifosfat (GTP yoki ATP) hosil bo'lgan reaktsiyani katalizlaydigan limon kislotasi siklidagi yagona ferment. substrat darajasidagi fosforillanish.[4] Tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki E. coli SCSlar GTP yoki ATP hosil bo'lishini katalizatsiyalashi mumkin.[7] Biroq, sutemizuvchilar GTP (G-SCS) yoki ATP (A-SCS) uchun xos bo'lgan va organizm tarkibidagi har xil turdagi to'qimalarga xos bo'lgan har xil SCS turlariga ega. Yordamida qiziqarli o'rganish kaptar hujayralar GTPga xos SCSlar kaptar jigar hujayralarida, ATPga xos SCSlar esa kaptar ko'krak mushak hujayralarida joylashganligini ko'rsatdi.[12] Keyinchalik olib borilgan tadqiqotlar GTP va ATPga xos SCSlarning kalamush, sichqon va odam to'qimalarida o'xshash hodisasini aniqladi. Odatda to'qimalarda ishtirok etadigan to'qima paydo bo'ladi anabolik metabolizm (jigar va buyraklar singari) G-SCS ni ifodalaydi, shu bilan birga to'qima ham ishtirok etadi katabolik metabolizm (miya, yurak va mushak to'qimalari kabi) A-SCS ni ifodalaydi.[11]

Metabolik vositalarning hosil bo'lishi

SCS osonlashtiradi oqim molekulalarning boshqasiga aylanishi metabolik yo'llar süksinil CoA va suktsinat o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni boshqarish orqali.[13] Bu juda muhimdir, chunki süksinil CoA bu uchun zarur bo'lgan oraliq vositadir porfirin, heme,[14] va keton tanasi biosintez.[15]

Regulyatsiya va inhibisyon

Ba'zi bakteriyalarda ferment mavjud tartibga solingan transkripsiya darajasida.[16] SCS (sucCD) geni ekanligi isbotlangan ko'chirildi uchun gen bilan birga a-ketoglutarat dehidrogenaza (sucAB) boshqaruvi ostida targ'ibotchi ning bir qismi bo'lgan sdhC deb nomlangan süksinat dehidrogenaza operon. Ushbu operon kislorod borligi bilan tartibga solinadi va turli xil uglerod manbalariga javob beradi. Antibakterial preparatlar LY26650 molekulasi kabi gistidinning fosforlanishiga to'sqinlik qiladigan narsa kuchli inhibitörler bakterial SCS lar.[17]

Optimal faoliyat

O'lchovlar (soya fasulyesi SCS yordamida amalga oshiriladi) optimal haroratni 37 ° C va optimal pH qiymatini 7.0-8.0 ga ko'rsatadi.[18]

Kasallikdagi roli

O'limga olib keladigan infantil laktik atsidoz: Nosoz SCS sabab bo'lishi mumkin o'limga olib keladigan infantil laktik atsidoz, bu sut kislotasining toksik darajasining ko'payishi bilan tavsiflangan chaqaloqlarda kasallikdir. Vaziyat (eng og'ir bo'lganida) odatda tug'ilgandan keyin 2-4 kun ichida o'limga olib keladi.[19] Kasallik bilan og'rigan bemorlar ikkitasini ko'rsatishi aniqlandi asosiy juftlik o'chirish sifatida tanilgan gen ichida SUCLG1 SCS ning a subbirligini kodlovchi.[19] Natijada, funktsional SCS metabolizmada mavjud emas, bu oqim o'rtasidagi katta muvozanatni keltirib chiqaradi glikoliz va limon kislotasi tsikli. Hujayralarda limon kislotasining funktsional tsikli bo'lmaganligi sababli, hujayralar tanlashga majbur bo'lganligi sababli, atsidoz paydo bo'ladi sut kislotasi ishlab chiqarish ATP ishlab chiqarishning asosiy vositasi sifatida.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Freyzer ME, Xayakava K, Xum MS, Rayan DG, Brauni ER (2006 yil aprel). "GTP ning o'ziga xos süksinil-CoA sintetazning ATP-tushunish domeni bilan o'zaro ta'siri". Biologik kimyo jurnali. 281 (16): 11058–65. doi:10.1074 / jbc.M511785200. PMID  16481318.
  2. ^ Freyzer ME, Jeyms MN, Bridger VA, Volodko VT (yanvar 1999). "Escherichia coli succinyl-CoA sintetazning batafsil tarkibiy tavsifi". Molekulyar biologiya jurnali. 285 (4): 1633–53. doi:10.1006 / jmbi.1998.2324. PMID  9917402.
  3. ^ a b Voet, Donald J. (2011). Biokimyo / Donald J. Voet; Judit G. Voet. Nyu-York, Nyu-York: Uili, J. ISBN  978-0-470-57095-1.
  4. ^ a b v Berg, Jeremy M. (Jeremy M.); Timoczko, Jon L.; Strayer, Lyubert.; Strayer, Lyubert. Biokimyo. (2002). Biokimyogar. Nyu-York: W.H. Freeman. pp.475 –477. ISBN  0-7167-3051-0.
  5. ^ Nishimura JS (1986). "Suktsinil-KoA sintetaza tuzilishi-funktsiyasi munosabatlari va boshqa masalalar". Enzimologiya va molekulyar biologiyaning tegishli sohalaridagi yutuqlar. Enzimologiya va molekulyar biologiyaning turdosh sohalaridagi yutuqlar. 58. 141-72 betlar. doi:10.1002 / 9780470123041.ch4. ISBN  9780470123041. PMID  3521216.
  6. ^ a b v Wolodko WT, Kay CM, Bridger WA (1986 yil sentyabr). "Cho'chqa yuragi va esherichia coli süksinil-CoA sintetazalarini faol fermentlarni cho'ktirish, cho'ktirish tezligi va sedimentatsiya muvozanatini o'rganish". Biokimyo. 25 (19): 5420–5. doi:10.1021 / bi00367a012. PMID  3535876.
  7. ^ a b v Freyzer ME, Jeyms MN, Bridger VA, Volodko J (may 1999). "Escherichia coli succinly-CoA synthetase ning batafsil tarkibiy tavsifi". Molekulyar biologiya jurnali. 288 (3): 501. doi:10.1006 / jmbi.1999.2773. PMID  10329157.
  8. ^ a b Joys MA, Freyzer ME, Jeyms MN, Bridger VA, Volodko VT (yanvar 2000). "Escherichia coli succinyl-CoA sintetazning ADP bilan bog'lanish joyi rentgen kristallografiyasi bilan aniqlangan". Biokimyo. 39 (1): 17–25. doi:10.1021 / bi991696f. PMID  10625475.
  9. ^ a b Freyzer ME, Joys MA, Rayan DG, Volodko VT (Yanvar 2002). "Ikki glutamat qoldig'i, Glu 208 alfa va Glu 197 beta, süksinil-KoA sintetaza tarkibidagi faol joy histidin qoldig'ining fosforillanishi va deposforillanishi uchun juda muhimdir". Biokimyo. 41 (2): 537–46. doi:10.1021 / bi011518y. PMID  11781092.
  10. ^ a b v d Jonson JD, Mehus JG, Tews K, Milavetz BI, Lambet DO (oktyabr 1998). "Ko'p hujayrali evariotlarda ATP va GTPga xos bo'lgan süksinil-KoA sintetazalarini ekspressioni uchun genetik dalillar". Biologik kimyo jurnali. 273 (42): 27580–6. doi:10.1074 / jbc.273.42.27580. PMID  9765291.
  11. ^ a b Lambet DO, Tews KN, Adkins S, Frohlich D, Milavetz BI (Avgust 2004). "Sutemizuvchilar to'qimalarida turli xil nukleotid xususiyatlariga ega bo'lgan ikkita süksinil-KoA sintetazasining ekspressioni". Biologik kimyo jurnali. 279 (35): 36621–4. doi:10.1074 / jbc.M406884200. PMID  15234968.
  12. ^ Jonson JD, Muhonen VW, Lambet DO (oktyabr 1998). "Kabutarda ATP va GTPga xos bo'lgan süksinil-KoA sintetazlarining xarakteristikasi. Fermentlar bir xil alfa-subbirlikni o'z ichiga oladi". Biologik kimyo jurnali. 273 (42): 27573–9. doi:10.1074 / jbc.273.42.27573. PMID  9765290.
  13. ^ Labbe RF, Kurumada T, Onisawa J (dekabr 1965). "Gemalar biosintezini boshqarishda süksinil-KoA sintetazaning roli". Biochimica et Biofhysica Acta (BBA) - Umumiy mavzular. 111 (2): 403–15. doi:10.1016/0304-4165(65)90050-4. PMID  5879477.
  14. ^ Ottaway JH, McClellan JA, Saunderson CL (1981). "Süksinik tiokinaz va metabolizmni boshqarish". Xalqaro biokimyo jurnali. 13 (4): 401–10. doi:10.1016 / 0020-711x (81) 90111-7. PMID  6263728.
  15. ^ Jenkins TM, Vaytsman PD (1986 yil sentyabr). "Hayvon süksinat tiokinazalarining o'ziga xos fiziologik rollari. Keton tanasidan foydalanish bilan guanin nukleotid bilan bog'langan süksinat tiokinazaning birlashishi". FEBS xatlari. 205 (2): 215–8. doi:10.1016/0014-5793(86)80900-0. PMID  2943604. S2CID  23667115.
  16. ^ Kruspl V, Streitmann B (1975 yil fevral). "[Keloid shakllanishi bilan tugunli retikuloz]". Zeitschrift für Hautkrankheiten. 50 (3): 117–25. PMID  179232.
  17. ^ Hunger-Glaser I, Brun R, Linder M, Seebeck T (1999 yil may). "Bakterial ikki komponentli tizim inhibitori tomonidan tripanosoma bruseyida süksinil CoA sintetaza gistidin-fosforillanishining inhibatsiyasi". Molekulyar va biokimyoviy parazitologiya. 100 (1): 53–9. doi:10.1016 / s0166-6851 (99) 00032-8. PMID  10376993.
  18. ^ Kengroq de Xifra E, del C Batlle AM ​​(Mar 1978). "Porfirin biosintezi: immobilizatsiyalangan fermentlar va ligandlar. VI. Soya loviya xujayralaridan süksinil KoA sintetaza bo'yicha tadqiqotlar". Biochimica et Biofhysica Acta. 523 (1): 245–9. doi:10.1016 / 0005-2744 (78) 90027-x. PMID  564714.
  19. ^ a b Ostergaard E, Christensen E, Kristensen E, Mogensen B, Duno M, Shoubridge EA, Wibrand F (Avgust 2007). "Süksinat-koenzim A ligazaning alfa subunitining etishmasligi o'limga olib keladigan infantil laktik atsidozni mitoxondriyal DNKning pasayishi bilan keltirib chiqaradi". Amerika inson genetikasi jurnali. 81 (2): 383–7. doi:10.1086/519222. PMC  1950792. PMID  17668387.

Tashqi havolalar