Oksoglutarat dehidrogenaza kompleksi - Oxoglutarate dehydrogenase complex

oksoglutarat dehidrogenaza
Identifikatorlar
EC raqami1.2.4.2
CAS raqami9031-02-1
Ma'lumotlar bazalari
IntEnzIntEnz ko'rinishi
BRENDABRENDA kirish
ExPASyNiceZyme ko'rinishi
KEGGKEGG-ga kirish
MetaCycmetabolik yo'l
PRIAMprofil
PDB tuzilmalarRCSB PDB PDBe PDBsum
Gen ontologiyasiAmiGO / QuickGO

The oksoglutarat dehidrogenaza kompleksi (OGDC) yoki a-ketoglutarat dehidrogenaza kompleksi fermentlar majmuasi bo'lib, eng keng tarqalgan rolida ma'lum limon kislotasining aylanishi.

Birlik

Juda o'xshash piruvat dehidrogenaza kompleksi (PDC), bu ferment uchta komponentdan tashkil topgan kompleksni hosil qiladi:

BirlikEC raqamiIsmGenKofaktor
E1EC 1.2.4.2oksoglutarat dehidrogenazaOGDHtiamin pirofosfat (IES)
E2EC 2.3.1.61dihidrolipoyl süksiniltransferazaDLSTlipoik kislota, Koenzim A
E3EC 1.8.1.4dihidrolipoyl dehidrogenazaDLDFAD, NAD
OGDH E1-TPP mexanizmi stabillashgan karbanion oralig'ini hosil qilishni o'z ichiga oladi.

Ushbu ko'p fermentli komplekslarning uchta klassi tavsiflangan: biri o'ziga xos piruvat, uchun ikkinchi bir aniq 2-oksoglutarat, va uchinchi o'ziga xos xususiyati tarmoqlangan zanjirli a-keto kislotalar. Oksoglutarat dehidrogenaza kompleksi bir xil subbirlik tuzilishga ega va shu bilan kofermentlardan foydalanadi piruvat dehidrogenaza kompleksi va tarvaqaylab zanjirli alfa-keto kislotasi dehidrogenaza kompleksi (TTP, CoA, lipoat, FAD va NAD). Faqatgina E3 subbirligi uchta ferment o'rtasida umumiy bo'linadi.[1]

Xususiyatlari

Metabolik yo'llar

Ushbu ferment uch xil yo'lda ishtirok etadi:

Kinetik xususiyatlar

Quyidagi qiymatlar quyidagilardan iborat Azotobacter vinelandii  (1):

  • KM: 0,14 ± 0,04 mm
  • Vmaksimal : 9 ± 3 mmol.min−1.mg−1

Limon kislotasining aylanishi

Reaksiya

Ushbu ferment tomonidan limon kislotasi tsiklida katalizlanadigan reaktsiya:

a-ketoglutarat + NAD+ + CoA → Succinyl CoA + CO2 + NADH
Oksoglutarat dehidrogenaza (a-Ketoglutarat dehidrogenaza)

Ushbu reaktsiya uch bosqichda amalga oshiriladi:

ΔG ° ' bu reaksiya uchun -7,2 kkal mol−1. Ushbu oksidlanish uchun zarur bo'lgan energiya tioester bog'lanishini shakllantirishda saqlanadi süksinil CoA.

Tartibga solish

Oksoglutarat dehidrogenaza limon kislotasi tsiklining asosiy nazorat nuqtasidir. Bu mahsulot tomonidan inhibe qilinadi, süksinil CoA va NADH. Hujayrada yuqori energiya zaryadi ham inhibitiv bo'ladi. ADP va kaltsiy ionlari fermentning allosterik faollashtiruvchisidir.

Tomonidan ishlab chiqarilgan mavjud ekvivalentlar miqdorini nazorat qilish orqali Krebs tsikli, Oksoglutarat dehidrogenaza quyi oqimdagi tartibga soluvchi ta'sirga ega oksidlovchi fosforillanish va ATP ishlab chiqarish.[2] Ekvivalentlarni kamaytirish (masalan, NAD + / NADH) ning ichidan o'tgan elektronlarni ta'minlaydi elektron transport zanjiri oksidlovchi fosforillanish. Oksoglutarat dehidrogenaza faollashuvi darajasining ortishi NADH kontsentratsiyasini NAD + ga nisbatan oshirishga xizmat qiladi. Yuqori NADH kontsentratsiyasi oksidlovchi fosforillanish orqali oqimning ko'payishini rag'batlantiradi.

Ushbu yo'l orqali oqimning ko'payishi hujayra uchun ATP hosil qilsa, yo'l ham hosil bo'ladi erkin radikal turlarini yon mahsulot sifatida, agar ular to'planib qolsa, hujayralarni oksidlovchi stressga olib kelishi mumkin.

Oksoglutarat dehidrogenaza tarkibidagi oksidlanish-qaytarilish sensori hisoblanadi mitoxondriya va oksidlovchi zararlanishni oldini olishga yordam beradigan mitoxondriyaning ishlash darajasini o'zgartirish qobiliyatiga ega.[3] Erkin radikallarning yuqori konsentratsiyasi mavjud bo'lganda, oksoglutarat dehidrogenaza to'liq qaytariladigan erkin radikal vositachiligida inhibatsiyaga uchraydi.[4] Haddan tashqari holatlarda ferment to'liq oksidlanish inhibisyonidan ham o'tishi mumkin.[4]

Mitoxondriyani ortiqcha davolashda vodorod peroksid, elektron transport zanjiri orqali oqim kamayadi va NADH ishlab chiqarilishi to'xtatiladi.[4][5] Erkin radikal manbasini iste'mol qilish va olib tashlashda normal mitoxondriyal funktsiya tiklanadi.

Mitoxondriyal funktsiyani vaqtincha inhibatsiyasi oksoglutarat dehidrogenazning E2-lipoak kislota domenini qaytaruvchi glutationilatsiyasidan kelib chiqadi deb ishoniladi.[5] Glutationillanish tarjimadan keyingi modifikatsiya, erkin radikallarning kontsentratsiyasi oshgan paytlarda paydo bo'ladi va vodorod peroksidni iste'mol qilishdan keyin bekor qilinishi mumkin glutaredoksin.[4] Glutationilatsiya E2 domenidagi lipoik kislotani oksidlanish shikastlanishidan "himoya qiladi", bu esa oksoglutarat dehidrogenaza kompleksini oksidlovchi stressdan xalos etishga yordam beradi.

Fermentni zararlanishidan himoya qilish uchun oksoglutarat dehidrogenaza faolligi erkin radikallar ishtirokida o'chiriladi. Hujayra tomonidan erkin radikallar iste'mol qilingandan so'ng, ferment faolligi glutaredoksin orqali qayta tiklanadi. Oksidlanish ta'sirida ferment faolligining pasayishi, shuningdek, elektron tashish zanjiri orqali oqimni sekinlashtirishga xizmat qiladi, bu esa erkin radikallarning hosil bo'lishini sekinlashtiradi.

Erkin radikallar va mitoxondriyali oksidlanish-qaytarilish holatidan tashqari, Oksoglutarat dehidrogenaza faolligi ATP / ADP nisbati, Succinyl-CoA ning CoA-SH nisbati va har xil metall ionlari kofaktorlari (Mg2 +, Ca2 +) kontsentratsiyalari bilan ham tartibga solinadi.[6] Ularning ko'plari allosterik regulyatorlar fermentlar kompleksining E1 domenida harakat qiladi, ammo fermentlar majmuasining uchala sohalari ham allosterik boshqarilishi mumkin.[7] Fermentlar kompleksining faolligi yuqori darajadagi ADP va Pi, Ca2 + va CoA-SH bilan tartibga solinadi. Ferment yuqori ATP darajasi, yuqori NADH darajasi va yuqori Succinyl-CoA konsentratsiyasi bilan inhibe qilinadi.[7]

Stressga javob

Oksoglutarat dehidrogenaza stressga uyali ta'sirida rol o'ynaydi. Fermentlar kompleksi stressga keskin ta'sirlanganda stress vositasida vaqtincha inhibatsiyaga uchraydi. Vaqtinchalik inhibisyon davri kuchli regulyatsiya reaktsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa o'tkir stress ta'sirini qoplash uchun oksoglutarat dehidrogenaza faolligining yuqori darajasiga imkon beradi.[8] Stressning o'tkir ta'sirlari odatda hujayra uchun pastroq, bardoshli darajada bo'ladi.

Patofiziologiya stress kümülatiflashganda yoki surunkali stressga aylanganda paydo bo'lishi mumkin. O'tkir ta'sirdan keyin paydo bo'ladigan regulyatsiya reaktsiyasi, agar fermentlar kompleksining inhibatsiyasi juda kuchli bo'lsa, tugashi mumkin.[8] Hujayralardagi stress, biosintezida tartibga solinishni keltirib chiqarishi mumkin neyrotransmitter glutamat. Miyada glutamat toksikligi stress paytida glutamat to'planishi natijasida yuzaga keladi. Agar oksoglutarat dehidrogenaza faolligi noto'g'ri bo'lsa (moslashuvchan stress kompensatsiyasi yo'q), glutamat birikmasini tuzatish mumkin emas va miya patologiyalari paydo bo'lishi mumkin. Funktsional bo'lmagan oksoglutarat dehidrogenaza hujayrani boshqa toksinlar ta'siriga olib kelishi mumkin. neyrodejeneratsiya.[9]

Patologiya

2-okso-glutarat dehidrogrenaza an autoantigen tan olingan birlamchi biliar sirroz, o'tkir jigar etishmovchiligining shakli. Bular antikorlar oksidlanganligini ko'rgan ko'rinadi oqsil yallig'lanish immunitet reaktsiyalaridan kelib chiqqan. Ushbu yallig'lanish reaktsiyalarining ba'zilari quyidagicha izohlanadi kleykovina sezgirligi.[10] Boshqa mitoxondriyal otoantikanlar kiradi piruvat dehidrogenaza va tarvaqaylab zanjirli alfa-keto kislotasi dehidrogenaza kompleksi tomonidan tan olingan antijenlerdir mitoxondriyaga qarshi antikorlar.

Ko'pgina neyrodejenerativ kasalliklarda 2-oksoglutarat dehidrogenaza kompleksining faolligi pasayadi. Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, Xantington kasalligi va supernuklear falaj bularning barchasi miyada oksidlovchi stress darajasining oshishi bilan bog'liq.[11] Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlar uchun Oksoglutarat dehidrogenaza faolligi sezilarli darajada kamayadi.[12] Bu bemorlarning miyasida erkin radikal turlarini ko'payishiga sabab bo'lgan TCA tsiklining bir qismi noto'g'ri ishlaydigan Oksoglutarat dehidrogenaza kompleksi bo'lishiga olib keladi. Ushbu ferment kompleksining kasallik bilan bog'liq inhibisyon mexanizmi nisbatan noma'lum bo'lib qolmoqda.

Adabiyotlar

  1. ^ Makkartni, R. G.; Rays, J.E .; Sanderson, S. J .; Bunik, V .; Lindsay, X.; Lindsay, J. G. (1998-09-11). "Sutemizuvchilarning alfa-ketoglutarat dehidrogenaza kompleksidagi subbirlik o'zaro ta'siri. Alfa-ketoglutarat dehidrogenaza va dihidrolipoamiddehidrogenaza tarkibiy qismlarining to'g'ridan-to'g'ri bog'lanishiga dalil". Biologik kimyo jurnali. 273 (37): 24158–24164. doi:10.1074 / jbc.273.37.24158. ISSN  0021-9258. PMID  9727038.
  2. ^ Tretter, L; Adam-Vizi, V (2005). "Alfa-ketoglutarat dehidrogenaza: maqsad va oksidlovchi stress hosil qiluvchi vosita". Qirollik jamiyatining falsafiy operatsiyalari B: Biologiya fanlari. 360 (1464): 2335–2345. doi:10.1098 / rstb.2005.1764. PMC  1569585. PMID  16321804.
  3. ^ McLain, AL; Shveda, Pensilvaniya; Szweda, LI (2011). "a-Ketoglutarat dehidrogenaza: mitoxondriyali oksidlanish-qaytarilish sensori". Bepul radikal tadqiqotlar. 45 (1): 29–36. doi:10.3109/10715762.2010.534163. PMC  3169906. PMID  21110783.
  4. ^ a b v d McLain, AL; Kormye, PJ; Kinter, M; Szweda, LI (2013). "A-ketoglutarat dehidrogenazning glutationilizatsiyasi: kofeaktor lipoik kislotaning modifikatsiyaga kimyoviy xossasi va nisbatan sezgirligi". Bepul radikal biologiya va tibbiyot. 0: 161–169. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.03.020. PMC  3883985. PMID  23567190.
  5. ^ a b Applegate, M. A .; Hamfris, K. M .; Szweda, L. I. (2008). "Alfa-ketoglutarat dehidrogenazaning vodorod peroksid bilan qaytariladigan inhibisyoni: glutationilatsiya va lipoik kislotani himoya qilish". Biokimyo. 47 (1): 473–478. doi:10.1021 / bi7017464. PMID  18081316.
  6. ^ Qi, F; Pradan, RK; Dash, RK; Soqol, DA (2011). "Sutemizuvchilarning 2-oksoglutarat dehidrogenazasining batafsil kinetikasi va regulyatsiyasi". BMC Biokimyo. 12 (1): 53. doi:10.1186/1471-2091-12-53. PMC  3195097. PMID  21943256.
  7. ^ a b Strumilo, S (2005). "Ko'pincha 2-oksoglutarat dehidrogenaza kompleksini boshqarish to'g'risidagi faktlarni e'tiborsiz qoldiring". Biokimyo va molekulyar biologiya ta'limi. 33 (4): 284–287. doi:10.1002 / bmb.2005.49403304284.
  8. ^ a b Graf, A; Trofimova, L; Loshinskaja, A; Mkrtchyan, G; Strokina, A; va boshq. (2012). "Stressga javob sifatida 2-oksoglutarat dehidrogenazani up-regulyatsiyasi". Xalqaro biokimyo va hujayra biologiyasi jurnali. 45: 175–189. doi:10.1016 / j.biocel.2012.07.002. PMID  22814169.
  9. ^ Gibson, GE; Blass, JP .; Beal, M.F .; Bunik, V. (2005). "Alfa-ketoglutarat-dehidrogenaza kompleksi: neyrodejeneratsiyada mitoxondriya va oksidlovchi stress o'rtasidagi vositachi". Molekulyar neyrobiologiya. 31: 43–63. doi:10.1385 / mn: 31: 1-3: 043.
  10. ^ Leung PS, Rossaro L, Devis PA, va boshq. (2007). "O'tkir jigar etishmovchiligidagi antititondriyal antikorlar: birlamchi biliar sirrozga ta'siri". Gepatologiya. 46 (5): 1436–42. doi:10.1002 / hep.21828. PMC  3731127. PMID  17657817.
  11. ^ Shi, Q; Xu, H; Yu, H; va boshq. (2011). "Mitoxondriyal a-ketoglutarat dehidrogenaza kompleksining inaktivatsiyasi va reaktivatsiyasi". Biologik kimyo jurnali. 286 (20): 17640–17648. doi:10.1074 / jbc.M110.203018. PMC  3093839. PMID  21454586.
  12. ^ Sorbi, S .; Bird, E. D .; Blass, J. P. (1983). "Xantington va Altsgeymer miyasida piruvat dehidrogenaza kompleksi faolligining pasayishi". Ann Neurol. 13 (1): 72–78. doi:10.1002 / ana.410130116. PMID  6219611.

Tashqi havolalar