Trovafloksatsin - Trovafloxacin

Trovafloksatsin
Trovafloksatsin.svg
Klinik ma'lumotlar
AHFS /Drugs.comMicromedex iste'molchilar haqida batafsil ma'lumot
MedlinePlusa605016
Marshrutlari
ma'muriyat		Og'iz orqali, tomir ichiga yuborish
ATC kodi
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • Bozordan olib qo'yilgan
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC20H15F3N4O3
Molyar massa416.360 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NtekshirishY (bu nima?)  (tasdiqlash)

Trovafloksatsin (sifatida sotilgan Trovan tomonidan Pfizer va Turvel tomonidan Laboratorios Almirall ) keng spektrdir antibiotik ning ochilishini oldini oladi o'ralgan DNK turli xil bakteriyalar ning faoliyatini blokirovka qilish orqali DNK-giraza va topoizomeraza IV.[1] Xavfi tufayli u bozordan olib qo'yilgan gepatotoksiklik. Yaxshisi edi Gram-musbat bakterial qamrov va undan kam Gram-manfiy avvalgisiga nisbatan qamrov ftorxinolonlar.

Yomon reaktsiyalar

Trovafloksatsindan foydalanish jigarning jiddiy va ba'zida o'limga olib keladigan shikastlanishlarini keltirib chiqaradigan yuqori salohiyati tufayli sezilarli darajada cheklangan.[2]

Qarama-qarshilik[3]

Nigeriyalik klinik sinov

Asosiy maqola: Kano Trovafloksatsin bo'yicha sud jarayoni

1996 yilda, a meningit epidemik yilda Kano, Nigeriya, preparat taxminan 200 ga etkazilgan[4] yuqtirgan bolalar. Sinov jarayonida o'n bitta bola vafot etdi: besh nafari Trovanni qabul qilganidan va olti nafari klinik tekshiruvda taqqoslash uchun ishlatiladigan eski antibiotikni qabul qilganidan keyin. Boshqalari ko'rlik, karlik va miyaga zarar etkazishdi, menenjitning umumiy oqibatlari, boshqa infektsiya turlari uchun trovafloksatsin bilan davolangan bemorlarda kuzatilmagan.[5][6][7] Washington Post gazetasi tomonidan o'tkazilgan tergov xulosasiga ko'ra Pfizer giyohvand moddalarni qonunga xilof ravishda qabul qilgan klinik sinov dan avtorizatsiya qilmasdan Nigeriya hukumati yoki rozilik bolalarning ota-onalaridan.[8] Ushbu ish 2000 yil dekabrida o'tkazilgan tergov natijasida ma'lum bo'ldi Washington Post va jamoatchilikning katta noroziligiga sabab bo'ldi. Eng jiddiy xato - sudning etakchi tergovchisi doktor Abdulhamid Iso Dutsening axloq qoidalarini tasdiqlash to'g'risidagi xatini soxtalashtirish va orqaga surish. Hozir doktor Dutse Aminu Kano o'qitish kasalxonasining bosh tibbiyot xodimi. Sinov natijalari shuni ko'rsatdiki, og'iz orqali trovafloksatsin bilan davolangan bolalar mushak ichiga seftriakson bilan 6% (6/100) o'lim ko'rsatkichiga nisbatan 5% (5/100) o'lim ko'rsatkichiga ega.

2002 va 2005 yillar orasida Nigeriyadagi Trovan sinovlari qurbonlari a bir qator muvaffaqiyatsiz sud jarayonlari Qo'shma Shtatlarda. Biroq, 2009 yil yanvar oyida Qo'shma Shtatlar Apellyatsiya sudi Ikkinchi davra bo'yicha hukmronlik qildi Nigeriyalik qurbonlar va ularning oilalari sudga da'vo qilish huquqiga egalar Pfizer Qo'shma Shtatlarda Chet elliklarning tortishish to'g'risidagi nizomi. Kano shtati bilan 75 million dollarlik kelishuvga 2009 yil 30-iyulda erishilgan.[9] Qo'shma Shtatlarning Nyu-York shahrida ikkita sud jarayoni ham davom etmoqda.[9] Wikileaked AQSh elchixonasi xabarlariga ko'ra, Pfizerning mamlakat menejeri "Pfizer federal prokuror Maykl Aondoakaa bilan fosh bo'lish va unga federal ishlarni tugatish uchun bosim o'tkazish uchun korruptsiya aloqalarini ochish uchun tergovchilarni yollagan" deb tan oldi.[10]

Gepatotoksisitga tasdiqlanganidan keyin havola

Bozorda birinchi to'liq yil davomida Trovan savdosi Pfizer-ning umumiy daromadining 160 million AQSh dollarini, 12,6 milliard AQSh dollarini tashkil etdi. Investorlar buning natijasida yiliga 1 milliard AQSh dollar daromad keltirishi kutilmoqda.[11]

1999 yil iyun oyida AQSh Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish shifokorlarga Trovanning retsepti 14 ta o'tkir jigar etishmovchiligi va oltita o'lim holati bilan "kuchli bog'liqligi" aniqlangandan keyin cheklashni maslahat berdi. FDAga Trovanni qabul qilgan odamlarda jigar muammolari haqida 100 dan ortiq xabar kelib tushgan edi, bu o'sha paytda Qo'shma Shtatlarda oyiga 300000 bemorga buyurilgan edi. Ikki kundan keyin Xususiy tibbiy mahsulotlar qo'mitasi Evropa komissiyasi marketingni tasdiqlash Trovan bir yilga to'xtatiladi.[11][12]

Sintez

Trovafloksatsin sintezi: K. E. Brayti, AQSh Patenti 5,164,402 (1992 yildan Pfizergacha).

Ringni qurishda asosiy reaktsiya quyidagilardan iborat 1,3-dipolyar tsikl-versiya ning etil diazoatsetat N-Cbz-ga3-pirrolin sotib olish pirrazolidin (3). Piroliz azotning yo'qolishiga va siklopropilpirrolidin halqasining hosil bo'lishiga olib keladi. Ringning stereokimyosi shunchaki termodinamikani aks ettiradi cis halqali termoyadroviy, hozirgacha bo'lganidek, eng barqaror tartibga solishdir cis Ester guruhining konfiguratsiyasi. Keyin efir tegishli karboksilik kislotaga sovunlanadi (5). Kislota Kurtiyni qayta qurish davolash paytida difenilfosforil azid (DPPA) vaqtinchalik izosiyanat olish uchun (6). Reaktiv funktsiya qo'shiladi t-BuOH mahsulotni o'ziniki sifatida olish uchun reaksiya muhitidan tert-butiloksikarbonilni himoya qiluvchi guruh lotin (7). Katalitik gidrogenlash keyin o'chiradi karbobenziloksi himoya guruhi ikkilamchi ominni sotib olish (8). Standartda kinolin reaktsiya, bu amin keyinchalik etil 1- (2,4-diflorofenil) -6,7-difloro-4-okso-1,4-dihidro-1,8- tarkibidagi 7-pozitsiyadagi reaktiv ftorni almashtirish uchun ishlatiladi. naftiridin-3-karboksilat (9).[13]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Gootz, TD; Zaniewski R; Haskell S; Shmeyder B; Tankovich J; Jirard D; Courvalin P; Polzer RJ (2006 yil dekabr). "In vitro tanlangan Streptococcus pneumoniae DNK giraza va topoizomeraza IV mutantlariga qarshi yangi ftorxinolon trovafloksatsinning (CP-99,219) faolligi". Mikrobga qarshi vositalar onasi. 40 (12): 2691–7. doi:10.1128 / AAC.40.12.2691. PMC  163605. PMID  9124824.
  2. ^ Pannu, H. K .; Gotlib, L.; Fishman, E. K. (2001). "Trovafloksatsin tufayli o'tkir jigar etishmovchiligi: KT natijalari". Favqulodda radiologiya. 8 (2): 108–110. doi:10.1007 / PL00011876.
  3. ^ Oldani, Maykl (2016), "Trovafloksatsin (Trovan) bahslari", Farmakologiya va jamiyatning SAGE ensiklopediyasi, SAGE Publications, Inc., 1444–1447 betlar, doi:10.4135 / 9781483349985.n409, ISBN  9781483350004, olingan 2019-01-21
  4. ^ Tergov qo'mitasining Trovafloksatsinni (Trovan) klinik tekshiruvi bo'yicha hisoboti, Pfizer, Kano, 1996 y. (PDF), Federal Sog'liqni saqlash vazirligi, Nigeriya
  5. ^ Uilyams D, Xopkins S (1998 yil iyun). "Trovafloksatsinning pastki nafas yo'llarining infektsiyalarini davolashda xavfsizligi". Yevro. J. klinikasi. Mikrobiol. Yuqtirish. Dis. 17 (6): 454–8. doi:10.1007 / bf01691582. PMID  9758292.
  6. ^ Lipskiy BA, Baker CA (1999 yil fevral). "Ftorxinolonning toksiklik profillari: yangi vositalarga e'tiborni qaratish". Klinika. Yuqtirish. Dis. 28 (2): 352–64. doi:10.1086/515104. PMID  10064255.
  7. ^ Sabatini C, Bosis S, Semino M, Senatore L, Principi N, Esposito S (iyun 2012). "Bolalikda meningokokk kasalligining klinik ko'rinishi". J Prev Med Hyg. 53 (2): 116–9. PMID  23240173.
  8. ^ Stephens, Joe (2006 yil 7-may). "Nigeriyadagi 96-yilgi klinik sinovda Pfizer panelidagi xatolar". Washington Post. p. A01. Olingan 2006-08-28.
  9. ^ a b Stephens, Joe (2009 yil 31-iyul). "Pfizer Nigeriyalik Trovan giyohvand moddalarni sinovdan o'tkazadigan kostyumni joylashtirish uchun 75 million dollar to'laydi". Washington Post. Olingan 26 may, 2010.
  10. ^ Boseley, Sara (9-dekabr, 2010-yil). "WikiLeaks kabellari: Pfizer 'klinik sinovlarni to'lamaslik uchun harom fokuslardan foydalangan'". The Guardian.
  11. ^ a b Petersen, Melodiya (2000 yil 27-avgust). "Kutilmagan nojo'ya ta'sirlar bitta to'siqni buzdi". The New York Times. p. 3.11.
  12. ^ "Evropada trovan giyohvandligini to'xtatishga chaqirilmoqda". The New York Times. 1999 yil 12 iyun. C.3.
  13. ^ D. Ledniker, Dori sintezi organik kimyosi, Vol. 5, p 123 (1995).

Tashqi havolalar