UGT2B7 - UGT2B7

UGT2B7
PDB 2o6l EBI.png
Mavjud tuzilmalar
PDBInson UniProt qidiruvi: PDBe RCSB
Identifikatorlar
TaxalluslarUGT2B7, UDPGT 2B9, UDPGT2B7, UDPGTH2, UGT2B9, UDP glyukuronosiltransferaza oilasi 2 a'zosi B7, UDPGT 2B7, UDPGTh-2
Tashqi identifikatorlarOMIM: 600068 MGI: 3576103 HomoloGene: 128251 Generkartalar: UGT2B7
Gen joylashuvi (odam)
Xromosoma 4 (odam)
Chr.Xromosoma 4 (odam)[1]
Xromosoma 4 (odam)
Genomic location for UGT2B7
Genomic location for UGT2B7
Band4q13.2Boshlang69,051,363 bp[1]
Oxiri69,112,987 bp[1]
Ortologlar
TurlarInsonSichqoncha
Entrez

7364

231396

Ansambl

ENSG00000171234

ENSMUSG00000070704

UniProt

P16662

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_001074
NM_001330719
NM_001349568

NM_001029867

RefSeq (oqsil)

NP_001065
NP_001317648
NP_001336497

n / a

Joylashuv (UCSC)Chr 4: 69.05 - 69.11 Mbn / a
PubMed qidirmoq[2][3]
Vikidata
Insonni ko'rish / tahrirlashSichqonchani ko'rish / tahrirlash

UGT2B7 (UDP-Glyukuronosiltransferaza-2B7) II bosqichdir metabolizm izoenzim da faol ekanligi aniqlandi jigar, buyraklar, epiteliya hujayralari pastki oshqozon-ichak trakti va shuningdek xabar berilgan miya. Odamlarda UDP-Glyukuronosiltransferaza-2B7 kodlangan UGT2B7 gen.[4][5]

Funktsiya

UGTlar konjugatsiya va keyinchalik potentsial toksik moddalarni yo'q qilishda katta rol o'ynaydi ksenobiotiklar va endogen birikmalar. UGT2B7 3,4- uchun o'ziga xos xususiyatga egakatexol estrogenlar va estriol, bu ushbu kuchli estrogen metabolitlari darajasi va faolligini tartibga solishda muhim rol o'ynashi mumkin.

Ushbu ferment joylashgan endoplazmatik to'r va yadro membranalari hujayralar. Uning vazifasi: kataliz qiling turli xil lipofil konjugatsiyasi aglikon bilan substratlar glyukuron kislotasi, foydalanib uridin difosfat glyukuron kislotasi.

Bilan birga UGT2B4, UGT2B7 ning glyukozidlanishiga qodir hyodesoxycholic kislota jigarda, ammo 2B4 izoformidan farqli o'laroq, 2B7 ham turli xil glyukuronidatsiyaga qodir steroid gormonlari (androsteron, epitestosteron ) va yog 'kislotalari.[6][7] Shuningdek, u analjeziklar kabi dorilarning asosiy sinflarini birlashtirishi mumkin (morfin ), karboksilik steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (ketoprofen ) va antikarsinogenlar (trans-trans retinoik kislota ).[7] UGT2B7 metabolizm uchun asosiy ferment izoformidir morfin asosiy metabolitlarga, morfin-3-glyukuronid (M3G) analjezik ta'sirga ega emas morfin-6-glyukuronid (M6G),[8] morfinga qaraganda og'riq qoldiruvchi ta'sirga ega.[9] Natijada, o'zgargan UGT2B7 faolligi morfinning samaradorligi va yon ta'siriga, shuningdek, ayrim tegishli afyun dorilariga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin.[10][11][12][13][14]

Tuzilishi

Ikkita oqsil domeni (chap, to'q sariq-sariq va o'ng, yashil-ko'k) xiralashib UGT2B7 hosil qiladi. Ikkala domenda Rossmannga o'xshash burmalar, UDP-glyukuron kislotasini bog'laydigan alfa spirallar (spirallar) bilan o'ralgan beta-varaqlar (strelkalar) mavjud.

Hali ham to'liq UGT fermentining tuzilishi aniqlanmagan, ammo Miley va boshq. bilan ikkita dimerik domenni ko'rsatadigan C-terminal qismining qisman UGT2B7 tuzilishini hal qildi Rossmanga o'xshash burmalar kompleksda.[15][16] Rossman burmasi odatda bog'lanadi nukleotid substratlar, bu holda UDP-glyukuron kislotasi ishtirok etgan kofaktor glyukuronidatsiya UGT2B7 tomonidan. Odatda, C-terminali UGT fermentlari juda konservalangan va UDP-glyukuron kislotasi kofaktorini bog'laydi, N-terminali (ushbu tuzilishda hal qilinmagan) substratni bog'lash uchun javobgardir.[17] Ushbu birinchi hal qilingan struktura UDP-glyukuron kislotasiga prognoz qilingan ikki dimerdan birining C terminusi ekanligini ko'rsatdi. majburiy sayt ikkinchi dimerning natijasi, shuning uchun ikkinchi dimer samarasiz bo'ladi.

Keyingi tadqiqotlar UGT fermentining dimerizatsiyasini o'rganib chiqdi polimorfizmlar va homodimerni ham, heterodimerni ham (UGT2B7 genetik polimorfizmlari bilan yoki UGT1A1 kabi boshqa UGT fermentlari bilan) hosil bo'lishini aniqladilar, ba'zi birikmalar ferment faolligiga ta'sir ko'rsatmoqda.[18]

Genetik polimorfizm

UGT2B7 juda polimorfik gen hisoblanadi.[18] Turli xil tadqiqot ishlari ushbu polimorfik variantlarning potentsial ta'sirini o'rganib chiqdi glyukuronidatsiya UGT2B7 faolligi va ayniqsa, uning administratsiyasidan tozalash giyohvand moddalar saratonga qarshi terapiya, shu jumladan. UGT2B7 genetik variantida glyukuronidlanish faolligining pasayishi, preparatning qolgan darajasi yoki bemorning organlarida, xususan jigarida to'planib qolishi tufayli toksikani kuchayishiga olib kelishi mumkin, faollik esa organizmda kutilgan darajadan pastligi sababli qo'llaniladigan terapiyaning samaradorligini pasaytirishi mumkin.

Bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, xan xitoylik bo'yoq sanoatida ishchilar duch kelgan benzidin rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan qovuq saratoni agar UGT2B7 bo'lsa bitta nukleotid polimorfizmi His268Tyr-ni kodlaydigan (SNP) C802T.[19] 268-qoldiqdagi tirozin mutatsiyasiga histidin UGT2B7 ning U-klyukuron kislotasini bog'laydigan C-terminalidan farqli o'laroq ksenobiotik substratni bog'laydigan N-terminal qismida joylashgan. Ushbu saraton xavfining ortishi uchun taxmin qilingan mexanizm UGT2B7 mutanti bilan benzidinning glyukuronidatsiyasini kuchaytirdi, so'ngra siydik pH darajasida glyukuronidlangan benzidinning parchalanishi va siydik pufagida benzidinning yuqori konsentratsiyasini bo'shatish. Boshqa bir tadqiqot UGT2B7 G900A variantining o'xshashligi bilan bog'liqligini xavfi bilan izladi kolorektal saraton ammo muhim birlashma topilmadi.[20]

Tadqiqot erlotinib kirish joyi kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bemorlar UGT2B7 ning erlotinib inhibatsiyasi bilan ko'rsatilgandek, erlotinibni metabolizmiga olib keladigan UGT2B7 SNPlari uchun statistik ahamiyatga ega emasligini ko'rsatdilar.[21] Tozalash bo'yicha tergov diklofenak, a nosteroid yallig'lanishga qarshi dori (NSAID) jiddiy sabab bo'lishi mumkin jigarga shikast etkazadigan dorilar, C802T SNP bilan mutant UGT2B7 ning diklofenak klirensi 6 baravar past ekanligini ko'rsatdi yovvoyi tip UGT27B, ehtimol bu mutatsiyaga uchragan bemorlarda jigar toksikligini kuchayishiga yordam beradi.[22] Anti-antijismdagi UGT2B7 genetik polimorfizmlarini tahlil qilishsil kasalligi giyohvand moddalarga bog'liq jigar shikastlanishi (ATLI) o'rganilayotgan populyatsiyada UGT2B7 va ATLI mutatsiyalari o'rtasida hech qanday bog'liqlik topmadi.[23]

UGT2B7 ning metabolizmda ishtirok etishi ham ma'lum opioidlar glyukuronidatsiya va polimorfizmlarning ta'sirini o'rganadigan tadqiqot og'riq qoldiruvchi samaradorligi buprenorfin mutatsion C802T buprenorfinga analjezik ta'sirini sezilarli darajada yomonlashtirganligini aniqladi torakal jarrohlik, ayniqsa, uzoq davom etadigan opioid samarali bo'lishini nazarda tutadigan uzoqroq vaqtlarda (48 soat).[24] Xuddi shu variant alohida-alohida topilib, ta'sir ko'rsatishi mumkin qon plazmasi ning kontsentratsiyasi valproik kislota boshqariladi epilepsiya bemorlarda, ular ushbu tor doirada kuzatiladigan individual o'zgaruvchanlikning bir qismini hisobga olishlari mumkin.terapevtik oyna davolash.[25] Ushbu holatlarning ikkalasi, ehtimol C802T polimorfizmi bilan UGT2B7 ning glyukuronidlanish faolligi oshganligi sababli dori birikmasining konsentratsiyasining pasayganligini ko'rsatadi.

UGT2B7 * 2 (C802T) polimorfizmining yaqinda nashr etilgan ba'zi ta'sirlari haqida qisqacha ma'lumot.

UGT2B7 ko'pchilikning glyukuronidlanishida ishtirok etganligi sababli ksenobiotik UGT2B7 birikmalari va polimorfizmlari keng tarqalgan bo'lib, UGT2B7 polimorfizmlarining farmakologik ahamiyatga ega bo'lgan birikmalarning tozalanishiga potentsial ta'sirini o'rganish ko'pincha o'tkazilgan turli xil tadqiqotlar ko'rsatganidek qiziqish uyg'otadi. Masalan, UGT2B7 C802T polimorfizmi osiyoliklarda 73%, kavkazlarda 46% tarqalishida qayd etilgan; shuning uchun ushbu polimorfizmning ta'siri aholining katta qismiga ta'sir qilishi mumkin.[26] Biroq, barcha tadqiqotlar ushbu genetik polimorfizmlar tufayli klirensda sezilarli o'zgarishlarni topa olmaydi. Bu UGT2B7 ferment faolligiga ta'sir qilmaydigan o'ziga xos polimorfizm bilan bog'liqmi yoki qiziqish birikmasi UGT2B7 faolligining o'zgarishi sababli har qanday farqni yashirishi mumkin bo'lgan turli xil yo'llar bilan metabolizmga uchraganligi sababli har doim ham aniq emas.

Adabiyotlar

  1. ^ a b v GRCh38: Ensembl relizi 89: ENSG00000171234 - Ansambl, 2017 yil may
  2. ^ "Human PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  3. ^ "Sichqoncha PubMed ma'lumotnomasi:". Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi, AQSh Milliy Tibbiyot Kutubxonasi.
  4. ^ Ritter JK, Sheen YY, Ouens IS (may 1990). "COS-1 hujayralarida inson jigarida UDP-glyukuronosiltransferaza klonlash va ekspressioni. 3,4-katekol estrogenlari va estriol birlamchi substrat sifatida". Biologik kimyo jurnali. 265 (14): 7900–6. PMID  2159463.
  5. ^ Monaghan G, Clarke DJ, Povey S, See CG, Boxer M, Burchell B (sentyabr 1994). "UGT2 genlari klasterini o'z ichiga olgan odamning YAC kontigini ajratish va uning 4q13 xromosomasiga mintaqaviy lokalizatsiyasi". Genomika. 23 (2): 496–9. doi:10.1006 / geno.1994.1531. PMID  7835904.
  6. ^ Mackenzie P, Little JM, Radominska-Pandya A (2003 yil fevral). "UDP-glyukuronosiltransferaza 2B7 bilan gideoksikolik kislota glyukozidatsiyasi". Biokimyoviy farmakologiya. 65 (3): 417–21. doi:10.1016 / S0006-2952 (02) 01522-8. PMID  12527334.
  7. ^ a b Barre L, Fournel-Gigleux S, Finel M, Netter P, Magdalou J, Ouzzine M (mart 2007). "UDP-glyukuronosiltransferaza UGT2B4 va UGT2B7 odamlarining substrat o'ziga xosligi. 33-pozitsiyada muhim aromatik aminokislotalar qoldig'ini aniqlash". FEBS jurnali. 274 (5): 1256–64. doi:10.1111 / j.1742-4658.2007.05670.x. PMID  17263731. S2CID  27151203.
  8. ^ Coffman BL, Rios GR, King CD, Tephly TR (yanvar 1997). "Inson UGT2B7 morfin glyukuronidatsiyasini katalizlaydi". Giyohvand moddalar almashinuvi va joylashishi. 25 (1): 1–4. PMID  9010622.
  9. ^ van Dorp EL, Romberg R, Sarton E, Bovill JG, Dahan A (iyun 2006). "Morfin-6-glyukuronid: operatsiyadan keyingi og'riqni kamaytirish uchun morfinning vorisi?". Anesteziya va og'riqsizlantirish. 102 (6): 1789–97. doi:10.1213 / 01.ane.0000217197.96784.c3. PMID  16717327. S2CID  18890026.
  10. ^ Coller JK, Christrup LL, Somogyi AA (2009 yil fevral). "Opioidlarni ishlatishda faol metabolitlarning roli". Evropa klinik farmakologiya jurnali. 65 (2): 121–39. doi:10.1007 / s00228-008-0570-y. PMID  18958460. S2CID  9977741.
  11. ^ Fujita K, Ando Y, Yamamoto V, Miya T, Endo H, Sunakava Y, Araki K, Kodama K, Nagashima F, Ichikava V, Narabayashi M, Akiyama Y, Kavara K, Shiomi M, Ogata X, Ivasa X, Okazaki Y , Xirose T, Sasaki Y (yanvar 2010). "UGT2B7 va ABCB1 genotiplari bilan saraton kasalligiga chalingan yapon bemorlarida morfindan kelib chiqadigan nojo'ya dori reaktsiyalari assotsiatsiyasi". Saraton ximioterapiyasi va farmakologiya. 65 (2): 251–8. doi:10.1007 / s00280-009-1029-2. PMID  19466410. S2CID  2712957.
  12. ^ Abildskov K, Weldy P, Garland M (aprel 2010). "Babun UDP-glyukuronosiltransferaza 2B genlar oilasini molekulyar klonlash va ularning morfin konjugatsiyasidagi faolligi". Giyohvand moddalar almashinuvi va joylashishi. 38 (4): 545–53. doi:10.1124 / dmd.109.030635. PMC  2845934. PMID  20071451.
  13. ^ Pergolizzi QK, Raffa RB, Gould E (sentyabr 2009). "Geriatrik bemorlarda oksimorfondan foydalanish masalalari". Giyohvand moddalar xavfsizligi bo'yicha mutaxassislarning fikri. 8 (5): 603–13. doi:10.1517/14740330903153854. PMID  19614559. S2CID  12446624.
  14. ^ Ruguieg K, Picard N, Sauvage FL, Gaulier JM, Marquet P (yanvar 2010). "Turli xil UDP-glyukuronosiltransferaza (UGT) izoformalarining buprenorfin va norbuprenorfin almashinuviga qo'shgan hissasi va inson jigar mikrosomalari bankidagi asosiy UGT polimorfizmlari bilan aloqasi". Giyohvand moddalar almashinuvi va joylashishi. 38 (1): 40–5. doi:10.1124 / dmd.109.029546. PMID  19841060. S2CID  17826299.
  15. ^ Lampe JN (2017). "Biofizika usullarini qo'llash orqali dorilarni metabolizmdagi fermentlar tarkibidagi oqsil va oqsillarning o'zaro ta'sirini tushunishdagi yutuqlar". Farmakologiyada chegaralar. 8: 521. doi:10.3389 / fphar.2017.00521. PMC  5550701. PMID  28848438.
  16. ^ Miley MJ, Zielinska AK, Keenan JE, Bratton SM, Radominska-Pandya A, Redinbo MR (iyun 2007). "UDP-glyukuronosiltransferaza 2B7 inson metabolizm fermenti II fazasining kofaktor bilan bog'lanish sohasining kristalli tuzilishi". Molekulyar biologiya jurnali. 369 (2): 498–511. doi:10.1016 / j.jmb.2007.03.066. PMC  1976284. PMID  17442341.
  17. ^ Yuan L, Qian S, Xiao Y, Sun H, Zeng S (may, 2015). "Odamning UDP-glyukuronosiltransferaza 2B7 (UGT2B7) yovvoyi turini homo va hetero-dimerizatsiyasi va uning allelik variantlari zidovudin glyukuronidlanish faolligiga ta'sir qiladi". Biokimyoviy farmakologiya. 95 (1): 58–70. doi:10.1016 / j.bcp.2015.03.002. PMID  25770680.
  18. ^ a b Yuan LM, Gao ZZ, Sun HY, Qian SN, Xiao YS, Sun LL, Zeng S (noyabr 2016). "Inson UDP-Glyukuronosiltransferaza (UGT) 1A1, 1A9 va 2B7 ning izoformlararo getero-dimerizatsiyasi va Glyukuronidlanish faoliyatiga ta'siri". Ilmiy ma'ruzalar. 6: 34450. Bibcode:2016 yil NatSR ... 634450Y. doi:10.1038 / srep34450. PMC  5114717. PMID  27857056.
  19. ^ Lin GF, Guo WC, Chen JG, Qin YQ, Golka K, Xiang CQ, Ma QW, Lu DR, Shen JH (may 2005). "UDP-glyukuronosiltransferaza 2B7 C802T (His268Tyr) polimorfizmining Xitoyda benzidin ta'sirida ishchilarda siydik pufagi saratoni bilan assotsiatsiyasi". Toksikologik fanlar. 85 (1): 502–6. doi:10.1093 / toxsci / kfi068. PMID  15615884.
  20. ^ Falkowski S, Woillard JB, Postil D, Tubiana-Mathieu N, Terrebonne E, Pariente A, Smith D, Guimbaud R, Thalamas C, Rugieg-Malki K, Marquet P, Picard N (dekabr 2017). "Glyukuronidlanish fermentlari va membranani tashuvchilarning keng tarqalgan variantlari kolorektal saraton kasalligining potentsial xavf omillari sifatida: ishlarni nazorat qilish". BMC saratoni. 17 (1): 901. doi:10.1186 / s12885-017-3728-0. PMC  5745594. PMID  29282011.
  21. ^ Endo-Tsukude C, Sasaki JI, Saeki S, Ivamoto N, Inaba M, Ushijima S, Kishi H, Fujii S, Semba H, Kashiwabara K, Tsubata Y, Hayashi M, Kay Y, Saito H, Isobe T, Kohrogi H, Hamada A (2018-01-01). "Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan kasallangan yapon bemorlarida populyatsiya farmakokinetikasi va Erlotinibning salbiy hodisalari: fermentlar va tashuvchilarni metabolizmida genetik polimorfizmlarning ta'siri". Biologik va farmatsevtika byulleteni. 41 (1): 47–56. doi:10.1248 / bpb.b17-00521. PMID  29311482.
  22. ^ Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NP, qo'mondon JN (mart 2018). "UGT2B7 * 2 va CYP2C8 * 4 polimorfizmlarining diklofenak metabolizmiga ta'siri". Toksikologiya xatlari. 284: 70–78. doi:10.1016 / j.toxlet.2017.11.038. PMID  29203276.
  23. ^ Chen G, Vu SQ, Feng M, Vang Y, Vu JK, Dji GY, Chjan MM, Lyu QQ, Xe JQ (dekabr 2017). "UGT2B7 polimorfizmlari uyushmasi xitoylik xan tilida silga qarshi dorilar tomonidan jigar shikastlanishi xavfi bilan". Xalqaro immunopatologiya va farmakologiya jurnali. 30 (4): 434–438. doi:10.1177/0394632017733638. PMC  5806809. PMID  28934901.
  24. ^ Sastre JA, Varela G, Lopes M, Muriel C, Gonsales-Sarmiento R (yanvar 2015). "Uridin difosfat-glyukuroniltransferaza 2B7 (UGT2B7) variantlarining operatsiyadan keyingi buprenorfin og'riqsizlantirishga ta'siri". Og'riq amaliyoti. 15 (1): 22–30. doi:10.1111 / papr.12152. PMID  24256307. S2CID  33996517.
  25. ^ Sun YX, Zhuo VY, Lin H, Peng ZK, Vang HM, Huang HW, Luo YH, Tang FQ (avgust 2015). "UGT2B7 genotipining xitoylik epilepsiya bilan kasallangan bemorlarda valproik kislota farmakokinetikasiga ta'siri". Epilepsiya tadqiqotlari. 114: 78–80. doi:10.1016 / j.eplepsyres.2015.04.015. PMID  26088889. S2CID  39744204.
  26. ^ Lampe JW, Bigler J, Bush AC, Potter JD (2000 yil mart). "Insonning UDP-glyukuronosiltransferaza 2B oilasida polimorfizmlarning tarqalishi: UGT2B4 (D458E), UGT2B7 (H268Y) va UGT2B15 (D85Y)". Saraton epidemiologiyasi, biomarkerlar va oldini olish. 9 (3): 329–33. PMID  10750673.

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar