EC508 - EC508 - Wikipedia

EC508
EC508.svg
EC508 molekulasi ball.png
Klinik ma'lumotlar
Boshqa ismlarEC-508; Estradiol 17β- (1- (4- (aminosulfonil) benzoil) -L-proline); Estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol 17β- (1- [4- (aminosulfonil) benzoil] -L-proline); 3-gidroksistra-1,3,5 (10) -trien-17β-yl 1- [4- (aminosulfonil) benzoil] -L-proline
Giyohvand moddalar sinfiEstrogen; Estrogen esteri
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC30H36N2O6S
Molyar massa552.69 g · mol−1
3D model (JSmol )

EC508, shuningdek, nomi bilan tanilgan estradiol 17β- (1- (4- (aminosulfonil) benzoil) -L-proline), bu estrogen foydalanish uchun Evestra tomonidan ishlab chiqilmoqda menopausal gormonlarni davolash va a gormonal kontratseptiv oldini olish uchun homiladorlik ayollarda.[1][2][3][4] Bu og'zaki ravishda faol estrogen esteri - xususan, C17β sulfanamid –prolin Ester ning tabiiy va bioidentikal estrogen estradiol - va a vazifasini bajaradi oldingi dori tanadagi estradiol.[2][3] Ammo, og'iz estradiolidan va odatdagi og'iz estradiol esterlaridan farqli o'laroq estradiol valerat, EC508 juda kam yoki yo'q birinchi o'tish metabolizmi, yuqori og'zaki nutqga ega bioavailability, va tarkibida nomutanosib estrogen ta'siriga ega emas jigar.[2][3] Shunday qilib, uning og'zaki estradiolga o'xshash turli xil afzalliklari bor parenteral estradiol, ammo og'iz orqali yuborish qulayligi bilan.[2][3] EC508 nafaqat estradiolni klinik amaliyotda, balki uning o'rnini bosadigan potentsialga ega nomzoddir etinilestradiol yilda og'iz kontratseptivlari.[2][3] Evestra izlamoqchi Tergovga oid yangi dori 2018 yilning ikkinchi choragida EC508 uchun holat.[1]

Parenteral bilan solishtirganda marshrutlar estradiol kabi qin, transdermal va in'ektsiya, og'iz estradioli past bioavailability va nomutanosib ta'sir bilan tavsiflanadi jigar oqsillari sintezi.[2][3] Keng tufayli metabolizm birinchi o'tish paytida estron va estrogen konjugatlari kabi estron sulfat, estradiol va estradiol valerat kabi an'anaviy estradiol esterlarining og'iz bioavailability atigi 5% ni tashkil qiladi va yuqori shaxslararo o'zgaruvchanlik erishilgan estradiol darajasida.[5] Bundan tashqari, birinchi o'tish tufayli jigarda estradiol miqdori og'iz orqali estradiol bilan 4 yoki 5 marta yuqori bo'ladi tiraj.[6] Natijada, og'iz estradioli jigarga mutanosib bo'lmagan estrogen ta'sir ko'rsatadi ishlab chiqarish ning lipidlar, gemostatik omillar, o'sish gormoni / insulinga o'xshash o'sish omili 1 o'qi oqsillar, angiotensinogen va boshqa oqsillar.[2][3][5] Bu noqulay va xavfni oshirishi mumkin venoz tromboembolizm, yurak-qon tomir kasalliklari va boshqalar salbiy ta'sir.[2][3][5] Og'zaki estradiol, shuningdek, nomutanosib ta'sirga ega bo'lishi mumkin to'qimalar kabi ko'krak va bachadon Bu og'iz orqali estradiol bilan birinchi o'tish paytida hosil bo'lgan estron va estron sulfatning katta aylanma havzasi va bu metabolitlarning kerakli fermentlar bilan ba'zi to'qimalarda estradiolga qaytadan faollashishi natijasidir.[7][5]

The farmakokinetikasi EC508 ning kalamushlarda baholanganligi; uning bioavailability to'liq deb topildi (100%), uning tozalash qonda past bo'lgan va uning biologik yarim umr taxminan 5 soatga uzaytirildi.[2][3] Kalamushlarda bitta og'iz dozasi 5,0 mg / kg EC508 ga olib keldi eng yuqori darajalar 6,104 ng / ml (6,104,000 pg / ml) estradiolning.[2] EC508 ning o'zi yomon faoliyat ko'rsatdi agonist ning estrogen retseptorlari, bilan EC50 estradiol uchun 2,3 nM ga nisbatan 432 nM (188 baravar farq), bu birikmaning estrogen faolligi faqat gidroliz estradiolga.[3] EC508 juda yuqori og'iz ostrogenini ko'rsatdi kuch, kalamushlarda estradioldan 100 barobar va etinilestradioldan 10 baravar ko'p.[2][3] Bu aniqlandi uterotrofik ta'sir ovariektomizatsiya qilingan kalamushlar; og'zaki dozasi kuniga 10 ig / kun bo'lganligi sababli bachadonning og'irligi EC508 bilan ikki baravar ko'payishiga olib keldi, estradiol bilan hech qanday ta'sir kuzatilmadi va etinilestradiol bilan bachadonning og'irligiga ozgina ta'sir ko'rsatdi.[2][3] Aksincha, baholangan dozalarda oral estradiol va etinilestradiol sezilarli ta'sir ko'rsatdi HDL xolesterin angiotensinogen darajasida, og'iz EC508 va parenteral estradiol esa bu jigar oqsillariga umuman ta'sir ko'rsatmadi.[2][3] Ushbu topilmalar, oral EC508, og'iz estradiol va etinilestradioldan farqli o'laroq, ammo parenteral estradiolga o'xshab, birinchi o'tish metabolizmi va jigarni chetlab o'tishi haqidagi tushunchaga mos keladi.[2][3]

Birinchi o'tish metabolizmining yo'qligi va EC508 bilan nomutanosib jigar ta'sirining etishmasligi qayta tiklanishi bilan bog'liq deb o'ylashadi majburiy sulfanilamid qism EC508 dan an ferment deb nomlangan karbonat angidraz II (CAII).[2][3] EC508 o'rtacha ko'rsatkichni ko'rsatadi qarindoshlik inson CAII uchun, bilan TUSHUNARLI50 110 nM ning majburiy inhibatsiyasi uchun.[2][3] CAII juda zich joylashgan eritrotsitlar (qizil qon hujayralari), ular tarkibida juda ko'p miqdorda mavjud qon ning jigar portal venasi.[2][3] Unga ergashishga ishonishadi singdirish ichida ichak va uning jigar portali tomiriga kirishi, EC508 eritrotsitlar tomonidan to'planib, ko'p miqdorda to'planib qoladi, bu uning jigarga kirishiga to'sqinlik qiladi va eritrotsitlar tomonidan to'g'ridan-to'g'ri qon aylanishiga olib keladi.[2][3] Aylanma eritrotsitlardan EC508 asta-sekin ajralib chiqadi va keyin estradiolga gidrolizlanadi.[2][3] Ammo EC58 deb nomlanuvchi EC508 bilan bog'liq bo'lgan estradiolning bitta sulfanilamid esteri CAII bilan juda past yoki umuman bog'lanmaganligi va shu sababli eritrotsitlar bog'lanishiga ega bo'lmaganligi bilan o'xshash xususiyatlarni ko'rsatdi, bu esa bu mumkinmi yoki yo'qmi, shuningdek CAII zarurligi to'g'risida savollar tug'diradi. bunday xususiyatlar uchun majburiy.[2]

Estradiol sulfamat (E2MATE) - bu C3 sulfat 1990-yillarda ishlab chiqilgan va EC508 ning salafiysi bo'lgan estradiol esteri.[2][3][8][9][10] U CAII bilan bog'lanadi, eritrotsitlar ichiga olinadi va saqlanadi va EC508 ga o'xshash xususiyatlarni ko'rsatadi.[2][3] Natijada, E2MATE og'zaki estrogen sifatida potentsial klinik foydalanish uchun ishlab chiqilmoqda.[2][3] Biroq, bu estradiol darajasida o'sish va odamda estrogen ta'sirining yo'qligini ko'rsatdi klinik sinovlar.[2][3] E2MATE bilan kalamushlar va primatlar o'rtasida turlarning farqlari borligi va odamlarda faollikning yo'qligi, E2MATE qo'shimcha ravishda juda kuchli rol o'ynashi bilan bog'liq. inhibitor ning steroid sulfataza.[2][3][11] Ushbu ferment gidroliz uchun javobgardir oltingugurt E2MATE va EC508 kabi estradiol esterlari estradiolga asoslangan.[2][3] E2MATE steroid sulfatazni inhibe qilish bilan estradiolda faollashuvining oldini oladi, bu esa estrogen faolligini samarali ravishda bekor qiladi.[2][3] Bundan tashqari, E2MATE-ning sezilarli darajada o'zgartirilganligi aniqlandi estron sulfat Eritrositlarda (EMATE), bu uning estradiolda faollashuviga to'sqinlik qilishi mumkin.[2] E2MATE dan farqli o'laroq, EC508 steroid sulfataza inhibitori deb hisoblanmaydi va uni mos keladigan estron ekvivalentiga aylantira olmaydi.[2][3]

C17β sulfanamid-prolin testosteron esteri sifatida tanilgan EC586, EC508 bilan o'xshash xususiyatlarga ega bo'lgan, shuningdek, Evestra tomonidan ishlab chiqilgan, ayniqsa, androgen va kuchli og'iz testosteron preparati sifatida foydalanish uchun androgenni almashtirish terapiyasi erkaklarda.[1][3]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b v "Ar-ge tadqiqotlari".
  2. ^ a b v d e f g h men j k l m n o p q r s t siz v w x y z aa ab ak Elger V, Vyrva R, Ahmed G, Mees F, Nair HB, Santhamma B, Killin Z, Shnayder B, Meister R, Shubert H, Nikisk K (2017 yil yanvar). "Ostrogenni samarali davolash uchun estradiol prodruglari (RaI) va estrogen modulyatsiyalangan jigar funktsiyalariga ta'siri bekor qilindi". J. Steroid biokimyosi. Mol. Biol. 165 (Pt B): 305-311. doi:10.1016 / j.jsbmb.2016.07.008. PMID  27449818.
  3. ^ a b v d e f g h men j k l m n o p q r s t siz v w x y z aa ab Ahmed G, Elger V, Meece F, Nair HB, Shnayder B, Vyrva R, Niksis K (oktyabr 2017). "Og'iz orqali so'rilishini yaxshilash va jigarning o'zaro ta'sirini kamaytirish uchun mo'ljallangan preparatning dizayni". Bioorg. Med. Kimyoviy. 25 (20): 5569–5575. doi:10.1016 / j.bmc.2017.08.027. PMID  28886996.
  4. ^ Nickisch, K., Santhamma, B., Ahmed, G., Meece, F., Elger, W., Wyrwa, R., and Nair, H. (2017). AQSh Patent raqami 9,745,338. Vashington, DC: AQSh Patent va savdo markalari idorasi. https://patents.google.com/patent/US9745338B2/en
  5. ^ a b v d Kuhl H (2005). "Estrogenlar va progestogenlarning farmakologiyasi: turli xil qabul qilish yo'llarining ta'siri" (PDF). Klimakterik. 8 Qo'shimcha 1: 3-63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947.
  6. ^ Kuhl H (sentyabr 1990). "Ostrogenlar va progestogenlarning farmakokinetikasi". Maturitalar. 12 (3): 171–97. doi:10.1016 / 0378-5122 (90) 90003-O. PMID  2170822.
  7. ^ Laura Mari Borgelt (2010). Butun umr davomida ayollar salomatligi: farmakoterapiya usuli. ASHP. 256– betlar. ISBN  978-1-58528-194-7.
  8. ^ Elger V, Palme HJ, Shvarts S (aprel 1998). "Yangi estrogen sulfamatlar: og'iz gormonlarini davolashga yangi yondashuv". Ekspert Opin Dori vositalari. 7 (4): 575–89. doi:10.1517/13543784.7.4.575. PMID  15991994.
  9. ^ Elger V, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Shnayder B, Zyukner J, Krahl E, Myuller K, Oettel M, Shvarts S (2001). "Estrogen sulfamatlar: og'iz orqali estrogen terapiyasiga yangi yondashuv". Reproduktsiya. Urug'lantirish. Dev. 13 (4): 297–305. doi:10.1071 / rd01029. PMID  11800168.
  10. ^ "PGL 2 - AdisInsight".
  11. ^ Tomas MP, Potter BV (sentyabr 2015). "Estrogen O-sulfamatlar va ularning analoglari: keng potentsialga ega bo'lgan steroid sulfataza klinik inhibitörleri". J. Steroid biokimyosi. Mol. Biol. 153: 160–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2015.03.012. PMID  25843211.

Tashqi havolalar