H3 retseptorlari antagonisti - H3 receptor antagonist

An H3 retseptorlari antagonisti ning tasnifi giyohvand moddalar ning harakatini bloklash uchun ishlatiladi gistamin da H3 retseptorlari.

H dan farqli o'laroq1 va H2 asosan periferik ta'sirga ega, ammo sabab bo'lgan retseptorlari tinchlantirish agar ular miyada bloklangan bo'lsa, H3 retseptorlari birinchi navbatda miyada uchraydi va gistaminerjik asab terminallarida joylashgan inhibitor avtoretseptorlar bo'lib, ular ajralib chiqishini modulyatsiya qiladi. gistamin. Miyada gistaminning tarqalishi qo'zg'atuvchining ikkinchi darajali chiqarilishini keltirib chiqaradi neyrotransmitterlar kabi glutamat va atsetilxolin H ni stimulyatsiya qilish orqali1 retseptorlari miya yarim korteksi. Binobarin, H dan farqli o'laroq1 antagonist antigistaminlar tinchlantiradigan H3 antagonistlar bor stimulyator va nootropik kabi neyrodejenerativ sharoitlarni davolash uchun potentsial dorilar sifatida o'rganilmoqda Altsgeymer kasalligi.

Selektiv H ga misollar3 antagonistlar kiradi klobenpropit,[1] ABT-239,[2] siproksifan,[3] konessin, A-349,821,[4] betaxistin va pitolisant.[5]

Tarix

Gistamin H3 retseptorlari (H3R) 1983 yilda kashf etilgan va an'anaviy yordamida kashf etilgan so'nggi retseptorlardan biri bo'lgan farmakologik usullari.[6] Uning tuzilishi keyinchalik keng tarqalgan ifodalashni aniqlash uchun qilingan harakatlarning bir qismi sifatida kashf etildi G-oqsil bilan bog'langan retseptor (GPCR) markaziy asab tizimi (CNS).[7] H ning farmakologiyasi3R juda murakkab, bu esa giyohvand moddalarni ishlab chiqarishni qiyinlashtirdi. Ko'p turli xil funktsional izoformlar H ning3$ R $ mavjud, ya'ni nazariy jihatdan bitta izoformni nishonga olish mumkin bo'lishi mumkin. Ammo bu izoformalarning genetik o'zgaruvchanligi va har birining turli xil funktsional imkoniyatlari tufayli qiyin bo'lishi mumkin.[8]

H3R ligandlar endi sifatida tasniflangan agonistlar, antagonistlar yoki teskari agonistlar, ishlatilgan signal tahliliga qarab.[9][10]

Faoliyat mexanizmi

H3R - bu GPCR va u presinaptik deb ta'riflangan avtomatik qabul qiluvchi, gistaminning chiqarilishini tartibga soluvchi va shuningdek heteroreseptor, atsetilxolin kabi tartibga soluvchi nörotransmitterlar, dopamin, serotonin, noradrenalin va GABA.[11] Retseptor yuqori konstruktiv faollikka ega, ya'ni u agonist tomonidan faollashtirilmasdan signal bera oladi.[10] H3R hujayra ichidagi miqdorga ta'sir qilish orqali neyrotransmitterlarning chiqarilishini tartibga soladi kaltsiy. Faollashtirilganda, u nörotransmitterlarning chiqarilishini inhibe qilishga olib keladigan kaltsiy oqimini bloklaydi.[7] Retseptorlarning antagonistlari bu nörotransmitterlarning sintezini va chiqarilishini keltirib chiqaradi, bu esa uyg'onishga yordam beradi.[12] H3Rs asosan gistaminerjik neyronlar CNS-ni, ammo ularning turli sohalarida topish mumkin periferik asab tizimi.[10] H3R yuqori zichlikda topilgan bazal ganglionlar, gipokampus va kortikal miyaning barcha mintaqalari bilan bog'liq bo'lgan joylar bilish.[11] Gistaminerjik tizimning rolini o'ynashi tasvirlangan patofiziologiya Altsgeymer kabi kasalliklarning kognitiv belgilari, shizofreniya va narkolepsiya.[7]

Rivojlanish

Dastlabki farmakofora

H uchun rivojlanish boshida3R ligandlarda asosiy e'tibor an tarkibiga kiruvchi agonist gistaminga qaratildi imidazol uning tuzilishidagi halqa. H ning tarkibiy xilma-xilligi3R cheklangan va hamma ma'lum bo'lgan H3Bugungi kunda R agonistlari imidazol halqasini o'z ichiga oladi.[10][9] Imidazolni o'z ichiga olgan birikmalar bilan bog'liq muammo inhibisyon edi sitoxrom P450 izoenzimlar bu giyohvand moddalarning qattiq ta'sirlanishiga olib keldi.[11][10] Ular qon-miya to'sig'idan o'tishda ham qiynalishdi. Ko'pgina birikmalar sinovdan o'tkazildi, ammo ular foydali bo'lishi uchun juda toksik edi.[6]

Maqsad o'chirilgan H4R va boshqa retseptorlari imidazol asosidagi antagonistlar bilan bog'liq muammo edi. H ning potentsial patofiziologiyasining xilma-xilligi3Miyaning buzilishida R H hosil qiladi3R antagonistlari uchun qiziqarli giyohvand moddalarni ishlab chiqarish.[7]

Tioperamid

Imidazolga asoslangan birinchi antagonist ishlab chiqilgan tioperamid bu juda kuchli va tanlangan edi, ammo tufayli dori sifatida foydalanish mumkin emas edi gepatotoksiklik. Dastlab u hushyorlikni va idrok etishmovchiligini yaxshilash uchun ishlab chiqilgan.[6] Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar potentsial tioperamid bilan davolashni ko'rsatdi sirkadiyalik ritm bilan kasallangan bemorlar parkinson kasalligi.[13]

Tioperamidning kimyoviy tuzilishi. Dastlabki farmakoforada imidazol halqasi bo'lgan.
Tioperamidning kimyoviy tuzilishi. Dastlabki farmakoforada imidazol halqasi bo'lgan.

Yangi farmakofor

Fokus imidazol bo'lmagan H ga aylandi3R antagonistlari. Ular imidazol asosidagi H bilan bir xil darajada CYP oilasi bilan o'zaro aloqada ko'rinmaydi3R antagonistlari va CNSga osonroq etib borishlari mumkin. Afsuski, boshqa majburiy muammolar kabi muammolar paydo bo'ldi HERG K+ kanal, fosfolipidoz bilan bog'liq muammolar P-gp substrat. HERG K bilan mustahkam bog'lanish+ kanal olib kelishi mumkin QT uzayishi.[11]

Pitolisant

Pitolisant birinchi antagonist edi /teskari agonist davom etish klinik sinovlar va AQSh va Evropaning nazorat qiluvchi organlari tomonidan tasdiqlangan yagona dori. Bu H uchun juda tanlangan3 retseptorlari. Pitolisant yuqori og'izga ega bioavailability va miyaga osonlikcha erishadi. U keng qamrovga ega birinchi o'tish effektlari orqali CYP4A4 ichakdagi ferment. Butun metabolik yo'l hali tuzilmagan, ammo bir nechta CYP fermentlarini o'z ichiga oladi.[14] Narkolepsi bilan og'rigan odamlarning kunduzgi bedorligini saqlab qolish uchun bu foydali ekanligi isbotlangan.[6] Yon effektlar klinik tadkikotlarda uchraydigan dozaga bog'liq ekanligi aniqlandi. Kutilganidek, ba'zi salbiy ta'sirlar yuzaga keldi asab-psixiatrik eng keng tarqalgan xarakterga ega edi uyqusizlik, bosh og'rig'i va tashvish. Pitolisant, shuningdek, uzoq davom etadigan QT oralig'ini keltirib chiqarishi mumkin, shuning uchun yurak kasalliklarida ehtiyot bo'ling. Dozalarni iloji boricha past darajada ushlab turish noxush hodisalar xavfini minimallashtirishi mumkin.[14]

Uni Wakix savdo nomi ostida topish mumkin va an deb hisoblanadi yetim dori. U Evropa Komissiyasi tomonidan 2016 yil 31 martda ma'qullangan. 4,5 mg va 18 mg tabletkalarda mavjud.[15]

Pitolisantning kimyoviy tuzilishi. Yangi farmakofor tarkibida imidazol bo'lmagan birikmalar mavjud, masalan, Pitolisant, piperidin halqasi.
Pitolisantning kimyoviy tuzilishi. Yangi farmakoforda Pipolisant misolida piperidin halqasida imidazol bo'lmagan birikmalar mavjud.

Tarkib faoliyati bilan bog'liqlik

H uchun antagonist yaqinlik uchun zarur bo'lgan umumiy tizimli naqsh3R tasvirlangan. An H3R antagonisti asosiy narsaga ega bo'lishi kerak omin ga bog'langan guruh aromatik /lipofil qutb guruhiga yoki boshqa asosiy guruhga yoki lipofil mintaqaga bog'langan mintaqa.[7]

H3R antagonistlari uchun tuzilish faoliyati munosabatlari

Klinik ahamiyati

H3R antagonistlari / teskari agonistlar, masalan, Altsgeymer kasalligi (AD), CNS kasalliklarini davolashning mumkin bo'lgan usulini namoyish etadilar, diqqat etishmasligi giperaktivlik sindromi (DEHB), shizofreniya (SCH), og'riq va narkolepsiya.[16]

Narkolepsiya

Narkolepsiya - bu uyqu buzilishi, surunkali uyquchanlik bilan ajralib turadi. Katapleksiya, gipnagogik gallyutsinatsiyalar va uyqu falaji narkolepsiyada ham bo'lishi mumkin.[17] H3R antagonizmi gistaminning ajralib chiqishiga olib keladi miya omurilik suyuqligi bu hushyorlikni targ'ib qiladi. Shuning uchun, H3R antagonistlari narkolepsiyani davolash umidida o'rganilgan. Pitolisant narkolepsiyani davolash uchun tasdiqlangan[7] va boshqa H3R antagonistlari klinik sinovlarda.[8]

Altsgeymer kasalligi (milodiy)

Altsgeymer kasalligi progressivdir neyrodejenerativ miyaning kasalligi. Gistamin AD-da yaxshi hujjatlashtirilgan rol o'ynaydi, ammo miyaning turli sohalarida turli xil gistamin darajalari gistaminerjik nörotransmisyon va AD patologiyasi o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlikni ko'rsatishni qiyinlashtiradi.[16] In Vivo jonli ravishda tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bir qator H3R antagonistlari o'rganish va xotirani osonlashtiradi.[7] Tioperamid H ni blokirovka qiladi3R va neyronal gistamin ajralishining ko'payishiga olib keladi, keyinchalik H orqali bilish jarayonlarini o'zgartiradi1R va H2R va boshqa retseptorlari (masalan, xolinergik va GABA). ADdagi gistaminerjik neyronlarning degeneratsiyasi H bilan o'zaro bog'liq emas3H ning katta qismidan beri R ifodalari3Miyadagi R kortikal va boshqa chuqur joylarda joylashgan talamokortikal neyronlar va boshqalar.[16]

Diqqat etishmasligi giperaktivligi buzilishi (DEHB)

DEHB - bu bolalarda tez-tez uchraydigan neyro rivojlanishning buzilishi. Amaldagi farmakologik davolash usullari stimulyatordan iborat dorilar (masalan, metilfenidat), stimulyator bo'lmagan dori (masalan, atomoksetin) va a2 agonistlari. Ushbu dorilar salbiy ta'sirga olib kelishi mumkin va ayrim turlari giyohvandlikka olib kelishi mumkin. Shu sababli muqobil davolash usullarini ishlab chiqish maqsadga muvofiqdir. In Vivo jonli ravishda tadqiqotlar H dan foydalanish imkoniyatlarini ko'rsatadi3DEHBdagi R antagonistlari atsetilxolin va dofamin kabi neyrotransmitterlarning chiqarilishini kuchaytirish orqali diqqat va kognitiv faollikka yordam beradi.[16]

Shizofreniya

Yilda shizofreniya, dopaminerjik yo'llar, boshqa neyrotransmitter tizimlar qatorida kasallikning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi.[7][16] Hozirgi muolajalar birinchi va ikkinchi avlod antipsikotiklariga asoslangan. Ushbu dorilar asosan dopamin antagonistlari bo'lib, ular ko'plab kiruvchi yon ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. Gistaminerjik neyronlar shizofreniyada ham rol o'ynagandek ko'rinadi va H3 retseptorlari dopamin retseptorlari bilan birgalikda lokalize qilinadi GABAerjik neyronlar. H3 retseptorlari antagonistlari shizofreniyaning salbiy va kognitiv alomatlarini davolashda, hatto uning ijobiy alomatlarini davolashda samarali bo'lmasa ham foydali bo'lishi mumkin. [7]

Adabiyotlar

  1. ^ Yoneyama H, Shimoda A, Araki L va boshq. (2008 yil mart). "S-alkil-N-alkilizotiourealarga samarali yondashuvlar: gistamin H3 antagonisti klobenpropit va uning analoglari sintezi". Organik kimyo jurnali. 73 (6): 2096–104. doi:10.1021 / jo702181x. PMID  18278935.
  2. ^ Fox GB, Esbenshade TA, Pan JB, Radek RJ, Krueger KM, Yao BB, Browman KE, Buckley MJ, Ballard ME, Komater VA, Miner H, Zhang M, Faghih R, Rueter LE, Bitner RS, Drescher KU, Wetter J , Marsh K, Lemaire M, Porsolt RD, Bennani YL, Sallivan JP, Cowart MD, Decker MW, Hancock AA (2005 yil aprel). "ABT-239 ning farmakologik xususiyatlari [4- (2- {2 - [(2R) -2-Metilpyrrolidinyl] etyl} -benzofuran-5-yl) benzonitril]: II. Neyrofiziologik tavsiflash va bilish va shizofreniyada keng preklinikgacha samaradorlik. kuchli va tanlangan gistamin H3 retseptorlari antagonisti ". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 313 (1): 176–90. doi:10.1124 / jpet.104.078402. ISSN  1521-0103. PMID  15608077.
  3. ^ Ligneau X, Lin J, Vanni-Mercier G, Jouvet M, Muir JL, Ganellin CR, Stark H, Elz S, Schunack V, Shvarts J (Noyabr 1998). "Siproksifan, kuchli gistamin H ning neyrokimyoviy va xulq-atvori ta'siri3- retseptorlari antagonisti ". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 287 (2): 658–66. PMID  9808693.
  4. ^ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM, Baranowski JL, Miller TR, Kang CH, Denny LI, Witte DG, Yao BB, Pan JB, Faghih R, Bennani YL, Williams M, Hancock AA (2004 yil 1 sentyabr). "A-349821, insonning tanlab olingan va kuchli gistamin H3 retseptorlari antagonisti bo'lgan farmakologik va xulq-atvori xususiyatlari". Biokimyoviy farmakologiya. 68 (5): 933–45. doi:10.1016 / j.bcp.2004.05.048. PMID  15294456.
  5. ^ Ligneau X, Perrin D, Landais L, Camelin JC, Calmels TP, Berrebi-Bertrand I, Lecomte JM, Parmentier R, Anaclet C, Lin JS, Bertaina-Anglade V, la Rochelle CD, d'Aniello F, Rouleau A, Gbahou F, Arrang JM, Ganellin CR, Stark H, Shunak V, Shvarts JK (2007 yil yanvar). "BF2.649 [1- {3- [3- (4-Xlorofenil) propoksi] propil} piperidin, gidroxlorid], inson gistamin H3 retseptoridagi nonimidazolli teskari agonist / antagonist: Klinikgacha farmakologiya". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 320 (1): 365–75. doi:10.1124 / jpet.106.111039. PMID  17005916.
  6. ^ a b v d Shvarts, Jan-Charlz (2011-06-01). "H3 gistamin retseptorlari: kashfiyotdan pitolisant bilan klinik sinovlarga qadar". Britaniya farmakologiya jurnali. 163 (4): 713–721. doi:10.1111 / j.1476-5381.2011.01286.x. ISSN  1476-5381. PMC  3111674. PMID  21615387.
  7. ^ a b v d e f g h men Sadek, Bassem; Saad, Ali; Sadek, Adel; Jalol, Faxreya; Stark, Xolger (2016). "Gistamin H3 retseptorlari asab-psixiatrik kasalliklarda kognitiv simptomlarning potentsial maqsadi sifatida". Xulq-atvorni o'rganish. 312: 415–430. doi:10.1016 / j.bbr.2016.06.051. PMID  27363923.
  8. ^ a b Berlin, Maykl; Boyz, Kristofer V.; de Lera Ruis, Manuel (2011-01-13). "Gistamin H3 retseptorlari giyohvand moddalarni kashf qilish maqsadi". Tibbiy kimyo jurnali. 54 (1): 26–53. doi:10.1021 / jm100064d. ISSN  0022-2623. PMID  21062081.
  9. ^ a b Vaytmans, Maykel; Leurs, Rob; Esch, Iwan de (2007-07-01). "Gistamin H3 retseptorlari ligandlari terapevtik yo'nalishlarning ko'pligi bilan erni buzadi". Tergov narkotiklari bo'yicha mutaxassislarning fikri. 16 (7): 967–985. doi:10.1517/13543784.16.7.967. ISSN  1354-3784. PMID  17594183.
  10. ^ a b v d e Selanire, Silvain; Vaytmans, Maykel; Talaga, Patris; Leurs, Rob; Esch, Iwan JP de (2005). "Asosiy sharh: Gistamin H3 retseptorlari antagonistlari klinikaga murojaat qilishadi". Bugungi kunda giyohvand moddalarni kashf etish. 10 (23–24): 1613–1627. doi:10.1016 / s1359-6446 (05) 03625-1. PMID  16376822.
  11. ^ a b v d Gemkov, Mark J.; Davenport, Adam J.; Xarich, Silke; Ellenbroek, Bart A .; Sezura, Andrea; Hallett, Devid (2009). "CNS kasalliklari uchun terapevtik dori sifatida gistamin H3 retseptorlari". Bugungi kunda giyohvand moddalarni kashf etish. 14 (9–10): 509–515. doi:10.1016 / j.drudis.2009.02.011. PMID  19429511.
  12. ^ Lednetski, Istvan; Tapolcsanyy, Pal; Gábor, Eszter; Eles, Yanos; Greiner, Istvan; Shmidt, Eva; Nemeti, Zsolt; Kedves, Rita Soukupné; Balas, Ottilia (2017). "Yangi steroidal gistamin H 3 retseptorlari antagonistlari / teskari agonistlarining kashf etilishi". Bioorganik va tibbiy kimyo xatlari. 27 (19): 4525–4530. doi:10.1016 / j.bmcl.2017.08.060. PMID  28888822.
  13. ^ Masini, D .; Lopes-Aguiar, S.; Bonito-Oliva, A .; Papadiya, D.; Andersson, R .; Fisaxn, A .; Fisone, G. (2017-04-11). "H3 gistamin retseptorlari antagonisti tioperamid eksperimental parkinsonizmda sirkadiyalik ritm va xotira funktsiyasini qutqaradi". Tarjima psixiatriyasi. 7 (4): e1088. doi:10.1038 / tp.2017.58. PMC  5416699. PMID  28398338.
  14. ^ a b Kollb-Sielecka, Marta; Demolis, Per; Emmerich, Jozef; Marki, Greg; Salmonson, Tomas; Haas, Manuel (2017). "Evropaning Dori-darmon agentligi tomonidan narkolepsiyani davolash uchun pitolisantni ko'rib chiqish: inson uchun ishlatiladigan dori vositalari qo'mitasi tomonidan o'tkazilgan ilmiy baholashning qisqacha mazmuni". Uyqu tibbiyoti. 33: 125–129. doi:10.1016 / j.sleep.2017.01.002. PMID  28449891.
  15. ^ "Evropa dori agentligi - Dori toping - Wakix". www.ema.europa.eu. Olingan 2017-09-27.
  16. ^ a b v d e Voxora, Divya; Bxommik, Malay (2012). "Gistamin H3 retseptorlari antagonistlari / kognitiv va motorli jarayonlar bo'yicha teskari agonistlar: Altsgeymer kasalligi, DEHB, shizofreniya va giyohvandlik bilan bog'liqligi". Tizimlar nevrologiyasidagi chegaralar. 6: 72. doi:10.3389 / fnsys.2012.00072. ISSN  1662-5137. PMC  3478588. PMID  23109919.
  17. ^ Scammell, Thomas E. (2015-12-30). "Narkolepsiya". Nyu-England tibbiyot jurnali. 373 (27): 2654–2662. doi:10.1056 / nejmra1500587. PMID  26716917.