Pixantrone - Pixantrone

Pixantrone
Pixantrone.svg
Ismlar
IUPAC nomi
6,9-bis [(2-aminoetil) amino] benzo [g] izokinolin-5,10-dion
Identifikatorlar
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
UNII
Xususiyatlari
C17H19N5O2
Molyar massa325,365 g / mol
Tashqi ko'rinishiMoviy qattiq
Farmakologiya
L01DB11 (JSSV)
Litsenziya ma'lumotlari
Vena ichiga yuborish
Farmakokinetikasi:
9,5-17,5 soat
Najas (asosiy ajralish yo'li) va buyrak (4-9%)
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
☒N tasdiqlang (nima bu tekshirishY☒N ?)
Infobox ma'lumotnomalari

Pixantrone (RINN; savdo nomi Pixuvri) eksperimental hisoblanadi antineoplastik (saratonga qarshi) dori, an analog ning mitoksantron kamroq bilan zaharli ta'siri yurak to'qima.[1] Bu a topoizomeraza II zahar va interkalatsiya qiluvchi vosita.[2][3] Kod nomi BBR 2778 ga tegishli pixantrone dimaleate, odatda klinik sinovlarda ishlatiladigan haqiqiy modda.[4]

Tarix

Antrasiklinlar muhim ahamiyatga ega kimyoviy terapiya agentlar. Biroq, ulardan foydalanish qaytarilmas va kümülatif bilan bog'liq yurak zarar. Tergovchilar biologik faollikni saqlaydigan, ammo antrasiklinlarning kardiotoksik xususiyatiga ega bo'lmagan tegishli dori-darmonlarni ishlab chiqishga urinishdi.[5] Pixantrone samaradorligini saqlab qolish bilan davolash bilan bog'liq yurak zararini kamaytirish uchun ishlab chiqilgan.[1]

AQShda tasodifiy skrining Milliy saraton instituti tomonidan ta'minlangan juda ko'p miqdordagi birikmalar Ittifoq kimyoviy kompaniyasi ning kashf qilinishiga olib keldi ametantron muhim ahamiyatga ega o'smaga qarshi faoliyat. Ametantron analoglarini oqilona rivojlantirish bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar sintezga olib keldi mitoksantron, shuningdek, shish paydo bo'lishiga qarshi faollik ko'rsatildi[5] Mitoxantrone ning analogi sifatida qaraldi doksorubitsin kamroq tuzilish murakkabligi bilan, ammo shunga o'xshash harakatlar uslubiga ega. Klinik tadkikotlarda mitoksantronning doksorubitsin terapiyasi natijalariga qaraganda unchalik toksik bo'lmagan yon ta'sirga ega bo'lgan ko'plab o'smalar turlariga qarshi samarali ekanligi isbotlangan. Shu bilan birga, mitoksantron kardiotoksiklikdan butunlay xoli emas edi. Mitoksantronning bir qator tizimli ravishda o'zgartirilgan analoglari sintez qilindi va tuzilish-faoliyat munosabatlari bo'yicha tadqiqotlar o'tkazildi.[5] BBR 2778 dastlab Vermont universiteti tadqiqotchilari Miles P. Hacker va Paul A. Krapcho tomonidan sintez qilingan.[5] va dastlab Boehringer Mannheim Italia tadqiqot markazida olib borilgan tadqiqotlar natijasida o'simta hujayralarining sitotoksikligi va ta'sir mexanizmi uchun in vitro xarakterlanadi, Monza va Vermont universiteti, Burlington.[4] Boshqa tadqiqotlar yakunlandi Texas universiteti M. D. Anderson saraton markazi, Xyuston, Istituto Nazionale Tumori, Milan, va Padua universiteti.[2][4][6] Antrasenedionlarning yangi heteroanaloglarini qidirishda u eng istiqbolli birikma sifatida tanlangan. Toksikologik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, BBR 2778 kardiotoksik emas va AQSh patentlari Vermont universiteti tomonidan qabul qilinadi. Qo'shimcha AQSh patent arizasi 1995 yil iyun oyida Boehringer Mannheim (Italiya) tomonidan to'ldirilgan.[5]

Italiyaning Novuspharma kompaniyasi 1998 yilda Boehringer Mannheim va qo'shilishidan so'ng tashkil etilgan Hoffmann-La Roche, va BBR 2778 Novuspharma-ning etakchi saratonga qarshi vositasi pixantrone sifatida ishlab chiqilgan.[7] In'ektsion preparatni patentlash uchun ariza 2003 yil may oyida berilgan.[8]

2003 yilda, Hujayra terapiyasi, a Sietl biotexnologiya kompaniyasi, pikantronni Novuspharma bilan qo'shilish orqali sotib oldi.[9]

Klinik sinovlar

Pixantrone saraton kasalligini davolashda o'rganilayotgan moddadir. Antitümörlü antibiotiklar deb nomlangan dorilar oilasiga tegishli.[10] III bosqich klinik sinovlar pixantrone yakunlandi.[11][12] Pixantrone an sifatida o'rganilmoqda antineoplastik har xil turlari uchun saraton, shu jumladan qattiq o'smalar va gematologik xavfli kasalliklar kabi Hodgkin bo'lmagan limfomalar.

Hayvonlarga oid tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, pixantron yurak mushaklarining ilgari shikastlanishini yomonlashtirmaydi, bu esa antrasiklinlar bilan oldindan davolangan bemorlarda pixantronning foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatmoqda. Piksantronning takrorlanadigan tsikllari berilgan sichqonlarda faqat minimal yurak o'zgarishlari kuzatilsa, an'anaviy antrasiklinlar doksorubitsin yoki mitoksantronning 2 tsikli yurak mushaklarining sezilarli yoki og'ir degeneratsiyasiga olib keladi.[1]

Agressiv non-Hodgkin lenfomasi bo'lgan bemorlarni standart birinchi davolashda doksorubitsin o'rniga piksantron o'rnini bosuvchi klinik tadkikotlar, standart doksorubitsin asosidagi terapiya bilan davolangan bemorlarga nisbatan jiddiy yon ta'sirlarni kamaytirdi. Piksantronli bemorlar ko'proq davolanish davriga ega bo'lishiga qaramay, og'ir yurak shikastlanishining uch baravar kamayishi, shuningdek, infektsiyalar va trombotsitopeniyaning klinik jihatdan pasayishi va febril neytropeniyaning sezilarli darajada pasayishi kuzatildi. Ushbu topilmalar ko'krak bezi saratoni, lenfoma va leykemiya bilan og'rigan bemorlarni davolashda katta ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu erda doksorubitsindan yurakning zaiflashadigan zararlanishining oldini olish mumkin.[13] Qayta tiklanadigan agressiv usulni davolash uchun avvalgi davolash usullari Hodgkin bo'lmagan lenfoma umidsizlik darajasidagi javob stavkalariga ega edi.[14]

Tugallangan II bosqich RAPID sinovi siklofosfamid, Doksorubitsin, Vinkristin, Prednizon va Rituximabning CHOP-R rejimini xuddi shu rejim bilan taqqosladi, ammo Doksorubitsinni Pixantrone bilan almashtirdi. Maqsad Pixantrone-ning Doksorubitsindan kam emasligi va yurak uchun unchalik toksik emasligini ko'rsatish edi.[15]

Pixantrone potentsial ravishda kardiotoksikani kamaytirishi va ushbu bosqich II tadqiqotlarida juda oldindan davolangan holda istiqbolli klinik faoliyatni namoyish etganligi ko'rsatildi. Hodgkin bo'lmagan lenfoma bemorlar.[14]

Asosiy faza III EXTEND (PIX301) randomizatsiyalangan klinik tadkikotida pankantron o'rganilib, Xodkkin bo'lmagan lenfoma bilan kasallangan bemorlarni davolashda uning boshqa kimyoviy terapiya preparatlariga nisbatan qanchalik samarali ekanligi aniqlandi.[16] Piksantron bilan davolangan bemorlarda to'liq javob darajasi relapsli / refrakter tajovuzkor davolash uchun boshqa kimyoviy terapevtik vositalarni qabul qilganlarga qaraganda ancha yuqori bo'ldi. Hodgkin bo'lmagan lenfoma.[14]

Ma'muriyat

U boshqa shunga o'xshash dorilar uchun talab qilinganidek, markaziy joylashtirilgan kateter emas, balki periferik tomir orqali yuborilishi mumkin.[8][14]

Normativ tasdiqlash

AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi

FDA ilgari relapsli yoki refrakter tajovuzkor NHL uchun ikki yoki undan ortiq marta davolangan bemorlarda pixantrone uchun tezkor belgini berdi. Study homiysi Cell Therapeutics Pixantrone-ning asosiy samaradorlikning so'nggi nuqtasiga erishganligini e'lon qildi. Onkologik giyohvand moddalar bo'yicha maslahat qo'mitasining 2010 yil 22 martdagi yig'ilish bayonnomasi[17] bunga aslida statistik ahamiyatga ega bo'lmaganligi va bu katta xavfsizlik muammolari bilan birlashganda, sud tomonidan tasdiqlashni qo'llab-quvvatlash uchun etarli emas degan xulosaga keling. 2010 yil aprel oyida FDA qo'shimcha sinov o'tkazishni so'radi.[18]

Evropa dorilar agentligi

2009 yil 5-mayda Pixantrone Evropada nomlangan bemor asosida ishlab chiqarila boshlandi. Nomli bemor dasturi - bu shifokorlar malakali bemorlarga qonuniy ravishda tekshiruv dori-darmonlarini etkazib berishlari mumkin bo'lgan shafqatsiz dori-darmonlarni etkazib berish dasturidir. Nomlangan bemor dasturiga ko'ra, tergov dori-darmonlari Evropaning dori-darmonlarni baholash agentligi tomonidan tasdiqlanmasdan oldin jiddiy kasalliklarga chalingan bemorlarga berilishi mumkin. "Nomi-bemor" tarqatish deganda mahsulotni ma'lum bir tibbiyot xodimiga individual bemorni davolash uchun tarqatish yoki sotish tushuniladi. Evropada, ushbu bemorga mo'ljallangan dasturga ko'ra, dori ko'pincha milliy sog'liqni saqlash tizimi orqali sotib olinadi.[19]2012 yilda pixantrone Evropa Ittifoqida shartli ravishda marketing huquqini oldi, bu monoderapiya bo'lib, kattalashgan relapsli yoki refrakter agressiv non-Hodgkin B-hujayrali limfomali bemorlarni davolash.

Tadqiqot

Pixantrone hayvonot modellarida mitoksantron kabi kuchli skleroz.[20] Pixantrone eksperimental allergik ensefalomiyelitda, ammo pastki kardiotoksiklikda limfomonotsit B va T hujayralarining effektor funktsiyasiga mitoksantron kabi ta'sir mexanizmiga ega. Pixantrone antigenga xos va mitogenga bog'liq bo'lgan lenfomononukleer hujayralar ko'payishini, shuningdek IFN-gamma hosil bo'lishini inhibe qiladi.[21] Ayni paytda Evropada klinik sinovlar davom etmoqda.

Pixantrone shuningdek eksperimental otoimmun immunitetning og'irligini pasaytiradi myasteniya gravis Lyuis kalamushlarida,[22] va in vitro hujayralardagi hayotiy tajribalar shuni ko'rsatdiki, Pixantrone amiloid beta (A beta (1-42)) neyrotoksikasini sezilarli darajada kamaytiradi, bu mexanizm Altsgeymer kasalligi.[23]

Adabiyotlar

  1. ^ a b v Cavalletti E, Crippa L, Mainardi P, Oggioni N, Cavagnoli R, Bellini O, Sala F (2007). "Pixantrone (BBR 2778) doksorubitsin bilan oldindan muolaja qilingan sichqonlarda kardiotoksik potentsialni pasaytirdi: doksorubitsin va mitoksantronga nisbatan qiyosiy tadqiqotlar". Yangi dorilarni investitsiya qiling. 25 (3): 187–95. doi:10.1007 / s10637-007-9037-8. PMID  17285358.
  2. ^ a b De Isabella P, Palumbo M, Sissi C, Capranico G, Carenini N, Menta E, Oliva A, Spinelli S, Krapcho AP, Giuliani FC, Zunino F (1995). "Topoizomeraza II DNK dekolte stimulyatsiyasi, DNK bilan bog'lanish faolligi, sitotoksikligi va 2-aza- va 2-aza-oksid-antrasenedion hosilalarining fizik-kimyoviy xususiyatlari". Mol. Farmakol. 48 (1): 30–8. PMID  7623772.
  3. ^ Evison BJ, Mansur OC, Menta E, Phillips DR, Cutts SM (2007). "Pixantrone formaldegid bilan faollashtirilib, kuchli DNK qo'shimchasini hosil qiluvchi vosita hosil qiladi". Nuklein kislotalari rez. 35 (11): 3581–9. doi:10.1093 / nar / gkm285. PMC  1920253. PMID  17483512.
  4. ^ a b v Krapcho AP, Petry ME, Getahun Z, Landi JJ Jr, Stallman J, Polsenberg JF, Gallagher CE, Maresch MJ, Hacker MP, Giuliani FC, Beggiolin G, Pezzoni G, Menta E, Manzotti C, Oliva A, Spinelli S, Tognella. S (1994). "6,9-Bis [(aminoalkil) amino] benzo [g] izokinolin-5,10-dionlar. Xromofor bilan modifikatsiyalangan antrasen antrasen-9,10-dionlarning yangi klassi: sintez va o'smaga qarshi baho". J Med Chem. 37 (6): 828–37. doi:10.1021 / jm00032a018. PMID  8145234.
  5. ^ a b v d e AQSh patent 5587382, Krapcho AP, Hacker MP, Cavalletti E, Giuliani FC, "6,9-bis [(2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10- dione dimaleate; azotlangan-antrasenedion, kamaytirilgan kardiotoksiklik". 1996-12-24, Boehringer Mannheim Italia, SpA-ga tayinlangan 
  6. ^ Zwelling LA, Mayes J, Altschuler E, Satitpunwaycha P, Tritton TR, Hacker MP (1993). "Topoizomeraza II ning interkalatorga sezgir yoki-chidamli shakllarini o'z ichiga olgan inson leykemiya hujayralariga qarshi ikkita yangi antratsen-9,10-dionlarning faolligi". Biokimyo. Farmakol. 46 (2): 265–71. doi:10.1016 / 0006-2952 (93) 90413-Q. PMID  8394077.
  7. ^ Borchmann P, Reiser M (2003 yil may). "Pixantrone (Novuspharma)". ID dorilar. 6 (5): 486–90. PMID  12789604.
  8. ^ a b RaI patenti 1503797, Bernareggi A, Livi V, "Antrasedion türevinin antitümoral ta'sirga ega bo'lgan enjektabl farmatsevtik tarkibi", 2003-11-27 nashr etilgan, 2008-09-29 yillarda chiqarilgan, Cell Therapeutics Europe S.R.L. 
  9. ^ Pollack, Endryu (2003-06-17). "Kompaniya yangiliklari; Cell Therapeutics Novuspharma sotib olish rejasini e'lon qildi". The New York Times. Olingan 2010-05-22.
  10. ^ Mosby's Medical Dictionary, 8-nashr. © 2009, Elsevier. "antineoplastik antibiotikning ta'rifi". Bepul onlayn tibbiy lug'at, tezaurus va entsiklopediya. Olingan 2012-01-31.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  11. ^ "NCT00088530". Qayta tiklangan, agressiv bo'lmagan Hodgkin bo'lmagan limfoma (NHL) uchun BBR 2778. ClinicalTrials.gov. Olingan 2012-01-31.
  12. ^ "NCT00551239". Fludarabin va Rituximab Patsantron bilan yoki bo'lmagan holda, relapsli yoki refrakter indolent bo'lmagan Xodkin limfomasi bo'lgan bemorlarni davolashda. ClinicalTrials.gov. 2012-01-31. Olingan 2012-01-31.
  13. ^ "Doksorubitsin asosidagi terapiya bilan taqqoslaganda yurak ziyonini o'z ichiga olgan og'ir toksikozlarni kamaytirishga olib keladigan agressiv non-Xodkin limfomasini birinchi bosqichda davolash uchun Pixantrone kombinatsiyalangan terapiyasi". Matbuot xabari. Olingan 2012-01-31.
  14. ^ a b v d Engert A, Herbrecht R, Santoro A, Zinzani PL, Gorbatchevskiy I (sentyabr 2006). "PIX301 EXTEND: relapsli, agressiv non-Hodgkin lenfomasi bo'lgan bemorlarda uchinchi qatorli monoterapiya sifatida boshqa kimyoviy terapevtik vositalarga nisbatan pikantronni tasodifiy sinovi III bosqichi". Miyeloma klinikasi. 7 (2): 152–4. doi:10.3816 / CLM.2006.n.055. PMID  17026830.
  15. ^ "NCT00268853". Doksurubitsinga qarshi piksantronni solishtiradigan diffuz katta-hujayrali lenfoma bo'lgan bemorlarda sinov. ClinicalTrials.gov. Olingan 2012-01-31.
  16. ^ "NCT00101049". Qayta tiklangan, agressiv bo'lmagan Hodgkin bo'lmagan limfoma (NHL) uchun BBR 2778. ClinicalTrials.gov. Olingan 2012-01-31.
  17. ^ Vesely N, Ekxardt SG (2010-03-22). "NDA 022-481 PIXUVRI (pixantrone dimaleate) in'ektsiyasi" (pdf). Onkologik giyohvand moddalar bo'yicha maslahat qo'mitasining qisqacha bayoni. Amerika Qo'shma Shtatlari oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. Olingan 2012-01-31.
  18. ^ "Uyali terapiya FDA-ning Pixantrone uchun tasdiqlanmaydigan qoidalarini rasmiy ravishda yoqtiradi". GEN yangiliklari. 2010-12-03.
  19. ^ "Pixantrone endi Evropada nomlangan bemor asosida mavjud". Arxivlandi asl nusxasi 2009-10-01 kunlari. Olingan 2012-01-31.
  20. ^ Gonsette RE, Dubois B (2004 yil avgust). "Pixantrone (BBR2778): kardiyotoksikligi past bo'lgan sklerozda yangi immunosupressant". J. Neurol. Ilmiy ish. 223 (1): 81–6. doi:10.1016 / j.jns.2004.04.024. PMID  15261566.
  21. ^ Mazzanti B, Biagioli T, Aldinucci A, Cavaletti G, Cavalletti E, Oggioni N, Frigo M, Rota S, Tagliabue E, Ballerini C, Massacesi L, Riccio P, Lolli F (Noyabr 2005). "O'tkir kalamush eksperimental allergik ensefalomiyelit jarayonida piksantronning immun hujayralar funktsiyasiga ta'siri". J. Neyroimmunol. 168 (1–2): 111–7. doi:10.1016 / j.jneuroim.2005.07.010. PMID  16120465.
  22. ^ Ubiali F, Nava S, Nessi V, Longhi R, Pezzoni G, Capobianco R, Mantegazza R, Antozzi C, Baggi F (Fevral 2008). "Pixantrone (BBR2778) Lyuis kalamushlarida eksperimental autoimmun myastenia gravisning og'irligini pasaytiradi". J. Immunol. 180 (4): 2696–703. doi:10.4049 / jimmunol.180.4.2696. PMID  18250482.
  23. ^ Colombo R, Carotti A, Catto M, Racchi M, Lanni C, Verga L, Caccialanza G, De Lorenzi E (aprel, 2009). "Idoralar amiloid beta oqsilining eruvchan oligomerlarini tanlab yo'naltiradigan va antifibrillogenik faollikni ko'rsatadigan kichik molekulalarni aniqlashi mumkin". Elektroforez. 30 (8): 1418–29. doi:10.1002 / elps.200800377. PMID  19306269.