Azatsitidin - Azacitidine

Azatsitidin
Azacitidine.svg
Klinik ma'lumotlar
Savdo nomlariVidaza, Azadin, Onureg
Boshqa ismlar5-Azatsitidin, Azatsitidin, Ladakamitsin, 4-Amino-1-b-D-ribofuranosil-s-triazin-2 (1H) -one, U-18496, CC-486
AHFS /Drugs.comMonografiya
MedlinePlusa607068
Litsenziya ma'lumotlari
Homiladorlik
toifasi
  • AU: X (yuqori xavf)[1]
  • BIZ: N (hali tasniflanmagan)[1]
Marshrutlari
ma'muriyat		Teri ostiga in'ektsiya qilish, vena ichiga yuborish, og'iz orqali
ATC kodi
Huquqiy holat
Huquqiy holat
Farmakokinetik ma'lumotlar
MetabolizmMumkin bo'lgan jigar metabolizmi, asosan siydik bilan ajralib chiqishi
Yo'q qilish yarim hayot4 soat.[3]
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
ECHA ma'lumot kartasi100.005.711 Buni Vikidatada tahrirlash
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC8H12N4O5
Molyar massa244.207 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (tasdiqlash)

Azatsitidin, tovar nomi ostida sotiladi Vidaza boshqalar qatorida kimyoviy moddadir analog ning sitidin, a nukleosid yilda DNK va RNK. Azatsitidin va uning deoksi hosilasi, dekitabin (shuningdek 5-aza-2′-deoksitsitidin deb ham ataladi), davolashda ishlatiladi miyelodisplastik sindrom. Ikkala dori ham dastlab sintez qilingan Chexoslovakiya salohiyat sifatida kimyoviy terapevtik vositalar saraton kasalligi uchun.[4]

Foydalanadi

Klinik

Vidaza sifatida sotiladigan Azatsitidin asosan davolashda ishlatiladi miyelodisplastik sindrom, buning uchun AQSh tomonidan tasdiqlangan Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) 2004 yil 19 mayda.[5][2][6] Ikkida randomizatsiyalangan boshqariladigan sinovlar azatsitidinni qo'llab-quvvatlovchi davolanish bilan taqqoslaganda, azatsitidin olish uchun randomizatsiyalangan miyelodisplastik sindromli sub'ektlarning 16% to'liq yoki qisman normallashgan qon hujayralari soni va ilik morfologiya, qo'llab-quvvatlovchi yordamni olmaganlarga nisbatan va talab qilingan bemorlarning uchdan ikki qismiga nisbatan qon quyish azatsitidin olganidan keyin endi ularga kerak emas.[7]

Bundan tashqari, ba'zida davolash uchun ishlatiladi o'tkir miyeloid leykemiya,[8] kabi gipometillovchi vosita; CCL-486 deb nomlangan og'iz versiyasi AMLni davolashni osonlashtirishi uchun sinovdan o'tkazilmoqda.[9]

Klinik bo'lmagan

Azatsitidindan foydalanish mumkin in vitro olib tashlash metil dan guruhlar DNK. Bu metilatsiyadan oldin yuzaga keladigan genlarni susaytirish mexanizmlarining ta'sirini susaytirishi mumkin. Ba'zi metilasyonlar DNKni jim holatda saqlaydi va shuning uchun demetilatsiya sukut signallarining barqarorligini pasaytirishi va nisbiy gen aktivatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin.[10]

Azatsitidin o'smaning regressiyasini keltirib chiqaradi izotsitrat dehidrogenaza-1 sichqonlardagi mutant glioma ksenograflari.[11]

Tadqiqotda 5-azatsitidin odatda kattalar ildiz hujayralarining kardiyomiyotsitlar differentsiatsiyasini rivojlantirish uchun ishlatiladi. Shu bilan birga, ushbu preparat yurakni differentsiatsiya qilish omili sifatida buzilgan samaradorlikka ega deb taxmin qilingan, chunki u yurak hujayralarini skelet miyozitlariga transdifferentsiyalashga yordam beradi.[12]

Azatsitidin ham bor virusga qarshi hayvonlarni o'rganishdagi ta'siri va uning saratonga qarshi harakatlari, ammo klinik foydalanish uchun sinovdan o'tkazilmagan.[13][14]

Ta'sir mexanizmi

Azatsitidin nukleosidning kimyoviy analogidir sitidin, DNKda mavjud bo'lgan va RNK. Antineoplastik faollikni ikki mexanizm orqali - past dozalarda, DNK metiltransferazni inhibe qilish orqali, DNKning gipometilatsiyasini keltirib chiqaradi, deb o'ylashadi.[15]

va yuqori dozalarda, to'g'ridan-to'g'ri sitotoksikligi bilan suyak iligidagi g'ayritabiiy gemopoetik hujayralarga DNK va RNKga qo'shilishi natijasida hujayralar nobud bo'ladi. Azatsitidin ribonukleoziddir, shuning uchun u DNKga qaraganda ko'proq darajada RNK tarkibiga kiradi. Farqli o'laroq, dekitabin (5-aza-2'-deoksitsitidin) dezoksiribonukleoziddir, shuning uchun u faqat DNKga qo'shilishi mumkin. Azatsitidinning RNK tarkibiga kirishi poliribozomalarning demontaj qilinishiga, meteorizatsiya va transfer RNKning akseptor funktsiyasining nuqsonli bo'lishiga, oqsillar ishlab chiqarilishining inhibe qilinishiga olib keladi. Uning DNKga qo'shilishi DNK metiltransferazlari bilan kovalent bog'lanishiga olib keladi, bu DNK sintezini oldini oladi va keyinchalik sitotoksikaga olib keladi. Bu qarshi samarali ko'rsatildi inson immunitet tanqisligi virusi in vitro[16] va inson T-limfotrop virusi.[17]

Metilatsiyani inhibe qilish

Azasitidin kabi azanukleozidlar 5-aza-2′-deoksitsitidin-trifosfat (aka, dekitabin-trifosfat) ga aylantirilgandan so'ng, ular DNK tarkibiga kiritilishi va azatsitozin sitozin bilan almashtirilishi mumkin. Azatsitozin-guanin dinukleotidlari DNK metiltransferazlari tomonidan substrat sifatida tan olinadi, bu esa metilasyon reaktsiyasini nukleofil hujumi bilan katalizlaydi. Buning natijasida sitozin halqasining uglerod-5 atomi va ferment o'rtasida kovalent bog'lanish paydo bo'ladi. Bog'lanish odatda uglerod-5 atomi orqali beta-eliminatsiya yo'li bilan hal qilinadi, ammo bu oxirgi reaktsiya azatsitozin bilan sodir bo'lmaydi, chunki uning uglerod-5 azot bilan almashtiriladi va ferment kovalent ravishda DNK bilan bog'lanib qoladi va uning DNK metiltransferaza funktsiyasini bloklaydi. Bundan tashqari, kovalent oqsil qo'shilishi DNKning funksionalligini buzadi va DNKning zararlanish signalini keltirib chiqaradi, natijada tuzoqqa tushgan DNK metiltransferazalar parchalanadi. Natijada DNK replikatsiyasi paytida metilatsiya izlari yo'qoladi.[18][19]

Toksiklik

Azatsitidin sabab bo'ladi anemiya (past qizil qon hujayralari soni), neytropeniya (past oq qon hujayralari soni), va trombotsitopeniya (trombotsitlar soni past) va bemorlar kamida har dozalash tsikli oldidan qonning to'liq miqdorini tez-tez kuzatib borishlari kerak. Dozani nadir miqdordagi miqdor va gematologik javob asosida tuzatish kerak bo'lishi mumkin.[2]

Bundan tashqari, og'ir darajadagi bemorlarda gepatotoksik bo'lishi mumkin jigar buzilishi va metastatik kasallik tufayli keng jigar o'smalari bo'lgan bemorlarda azatsitidin bilan davolashda jigar komasi va o'limi rivojlanib bordi, ayniqsa albumin darajasi 30 g / l dan kam. Jigarning rivojlangan xavfli o'smalari bo'lgan bemorlarda kontrendikedir.[2]

Buyrakning zaharliligi, ko'tarilgan sarumdan tortib kreatinin ga buyrak muvaffaqiyatsizlik va o'lim, miyelodisplastik sindromdan tashqari holatlar uchun tomir ichiga yuborilgan azatsitidin bilan boshqa kimyoviy terapevtik vositalar bilan davolangan bemorlarda qayd etilgan. Buyrak tubulali atsidozi bo'lgan beshta bemorda rivojlangan surunkali miyelogik leykemiya (tasdiqlanmagan foydalanish) azatsitidin va etopozid va buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda buyrak toksikligi xavfi yuqori bo'lishi mumkin. Azatsitidin va uning metabolitlari asosan buyraklar orqali chiqariladi, shuning uchun bemorlar surunkali buyrak kasalligi boshqa yon ta'sirlarni diqqat bilan kuzatib borish kerak, chunki ularning azatsitidin darajasi tobora oshib borishi mumkin.[2]

Hayvonlarni o'rganish va uning ta'sir mexanizmiga asoslanib, azatsitidin homilaga jiddiy zarar etkazishi mumkin. Reproduktiv salohiyatli jinsiy faol ayollar azatsitidinni qabul qilish paytida va oxirgi dozadan keyin bir hafta davomida kontratseptsiya vositalarini qo'llashlari kerak, va reproduktiv salohiyatli ayol sheriklari bo'lgan jinsiy faol erkaklar davolanish paytida va oxirgi dozadan keyingi uch oy davomida kontratseptsiya vositalarini qo'llashlari kerak.[2]

Bir kunlik Azatsitidin (5-AzaC) ta'sirining tez va uzoq muddatli ta'sirini baholash bo'yicha o'tkazilgan tadqiqot neyroxavioral sichqonlarning anormalliklari, bu inhibisyon DNK metilatsiyasi 5-AzaC davolash sabablari bilan neyrodejeneratsiya va buzilishlar hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz (ERK1 / 2) faollashtirish va faoliyatni tartibga soluvchi sitoskelet bilan bog'liq (Arc) oqsil ekspressioni yangi tug'ilgan chaqaloq sichqonlar va yurish-turish anormalliklarini keltirib chiqaradi kattalar sichqonlar, chunki DNK metilatsiyalash vositachiligining mexanizmlari to'g'ri pishib etish uchun zarur bo'lib ko'rinadi sinaptik rivojlanish davrlari va ushbu jarayonning 5-AzaC tomonidan buzilishi g'ayritabiiy kognitiv funktsiyaga olib kelishi mumkin.[20]

Azatsitidin shuningdek ko'ngil aynishi, qusish, isitma, diareya, in'ektsiya joylarida qizarish, ich qotishi, ko'karishlar, petekiyalar, qattiqqo'llik, zaiflik, qonda kaliyning g'ayritabiiy past darajasi va boshqa ko'plab nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin, ularning ba'zilari og'ir yoki hatto bo'lishi mumkin. halokatli.[2]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ a b "Azatsitidin (Vidaza) dan homiladorlik paytida foydalanish". Drugs.com. 5 may 2020 yil. Olingan 12 avgust 2020.
  2. ^ a b v d e f g "Vidaza - azatsitidin in'ektsiyasi, eritma uchun liyofilizatsiya qilingan kukun". DailyMed. 2 mart 2020 yil. Olingan 27 sentyabr 2020.
  3. ^ Vallerand AH, Deglin JH (2009). Davisning hamshiralar uchun giyohvand qo'llanmasi. Filadelfiya: F.A.Devis kompaniyasi. pp.204 –206. ISBN  978-0-8036-1912-8.
  4. ^ Cihák A (1974). "Eukaryotlarda 5-azatsitidinning biologik ta'siri". Onkologiya. 30 (5): 405–22. doi:10.1159/000224981. PMID  4142650.
  5. ^ "Giyohvand moddalarni tasdiqlash to'plami: Vidaza (Azacitidine) NDA # 050794". BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA). 2004 yil 14-iyul. Olingan 26 sentyabr 2020.
  6. ^ "Apelsin kitobi: Terapevtik ekvivalentlik bahosi bilan tasdiqlangan dori vositalari". fda.gov. BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA). Olingan 20 may 2016.
  7. ^ Kaminskas E, Farrell AT, Vang YC, Sridhara R, Pazdur R (mart 2005). "FDA preparatini tasdiqlash bo'yicha xulosa: in'ektsion suspenziya uchun azatsitidin (5-azatsitidin, Vidaza)". Onkolog. 10 (3): 176–82. doi:10.1634 / theoncologist.10-3-176. PMID  15793220.
  8. ^ Estey EH (2013 yil sentyabr). "Klinik amaliyotda epigenetika: miyelodisplaziya va o'tkir miyeloid leykemiyada azatsitidin va dekitabin misollari". Leykemiya. 27 (9): 1803–12. doi:10.1038 / leu.2013.173. PMID  23757301.
  9. ^ O'tkir myloid leykemiya (AML) bo'lgan bemorlarda CC-486 (Oral Azacitidine) monoterapiyasi.
  10. ^ Whitelaw E, Garrick D (2005). "7-bob: Epigenom". Ruvinskiy A-da Marshall Graves JA (tahr.). Sutemizuvchilar genomikasi. Uollingford, Buyuk Britaniya: CABI nashriyoti. ISBN  0-85199-910-7.
  11. ^ Borodovskiy A, Salmasi V, Turcan S, Fabius AW, Baia GS, Eberhart CG va boshq. (Oktyabr 2013). "5-azatsitidin metilatsiyani pasaytiradi, differentsiatsiyani rag'batlantiradi va bemor tomonidan olingan IDH1 mutant glioma ksenograftida o'smaning regressiyasini keltirib chiqaradi". Onkotarget. 4 (10): 1737–47. doi:10.18632 / oncotarget.1408. PMC  3858560. PMID  24077805.
  12. ^ Kaur K, Yang J, Eisenberg CA, Eisenberg LM (oktyabr 2014). "5-azatsitidin yurak hujayralarining skelet miyozitlariga transdifferentsiyasini ta'minlaydi". Uyali qayta dasturlash. 16 (5): 324–30. doi:10.1089 / hujayra.2014.0021. PMID  25090621.
  13. ^ Vang X, Zou P, Vu F, Lu L, Jiang S (2017 yil dekabr). "Yangi paydo bo'layotgan va qayta tiklanadigan viruslarning hayot tsiklining turli bosqichlariga yo'naltirilgan kichik molekulali virusli inhibitorlarni ishlab chiqish". Tibbiyot chegaralari. 11 (4): 449–461. doi:10.1007 / s11684-017-0589-5. PMC  7089273. PMID  29170916.
  14. ^ Ianevski A, Zusinaite E, Kuivanen S, Strand M, Lysvand H, Teppor M va boshq. (Iyun 2018). "Inson uchun keng spektrli antiviral vositalarning yangi faoliyati". Virusga qarshi tadqiqotlar. 154: 174–182. doi:10.1016 / j.antiviral.2018.04.016. hdl:10138/301108. PMC  7113852. PMID  29698664.
  15. ^ Martens UM, tahrir. (2010). "11 5-Azatsitidin / Azatsitidin". Onkologiyada kichik molekulalar. Saraton kasalligini o'rganish bo'yicha so'nggi natijalar. 184. Geydelberg: Springer. 159-170 betlar. doi:10.1007/978-3-642-01222-8. ISBN  978-3-642-01222-8.
  16. ^ Dapp MJ, Clouser CL, Patterson S, Mansky LM (Noyabr 2009). "5-Azatsitidin inson immunitet tanqisligi virusining 1-turi uchun o'limga olib keladigan mutagenezni keltirib chiqarishi mumkin". Virusologiya jurnali. 83 (22): 11950–8. doi:10.1128 / JVI.01406-09. PMC  2772699. PMID  19726509.
  17. ^ Diamantopoulos PT, Maykl M, Benopulu O, Bazanis E, Tzeletas G, Meletis J, Vayopoulos G, Viniou NA (2012 yil yanvar). "HTLV-1 musbat miyelodisplastik sindromni otoimmun ko'rinishda davolashda 5-azatsitidinning antiretrovirus faolligi". Virusologiya jurnali. 9: 1. doi:10.1186 / 1743-422X-9-1. PMC  3305386. PMID  22214262.
  18. ^ Stresemann C, Lyko F (iyul, 2008 yil). "Azatsitidin va dekitabin DNK metiltransferaza inhibitörlerinin ta'sir usullari". Xalqaro saraton jurnali. 123 (1): 8–13. doi:10.1002 / ijc.23607. PMID  18425818. S2CID  14125490.
  19. ^ Navada SC, Steinmann J, Lyubbert M, Silverman LR (yanvar 2014). "Gematologiyada demetillovchi vositalarning klinik rivojlanishi". Klinik tadqiqotlar jurnali. 124 (1): 40–6. doi:10.1172 / JCI69739. PMC  3871232. PMID  24382388.
  20. ^ Subbanna S, Nagre NN, Shivakumar M, Basavarajappa BS (dekabr 2016). "Rivojlanish jarayonida bir kunlik 5-azatsitidin ta'sir qilish yangi tug'ilgan sichqonlarda neyrodejeneratsiyani va kattalar sichqonlarida neyrobehioral defitsitni keltirib chiqaradi". Fiziologiya va o'zini tutish. 167: 16–27. doi:10.1016 / j.physbeh.2016.08.036. PMC  5159185. PMID  27594097.

Tashqi havolalar

  • "Azatsitidin". Giyohvand moddalar haqida ma'lumot portali. AQSh milliy tibbiyot kutubxonasi.