Artemisinin - Artemisinin

Buni chalkashtirib yubormaslik kerak Artemisin.
Artemisinin
Artemisinin.svg
Artemisinin 3D balls 2.png
Klinik ma'lumotlar
Talaffuz/.rtɪˈmɪsɪnɪn/
Boshqa ismlarArtemisinin, qinghaosu
Marshrutlari
ma'muriyat		Og'zaki
ATC kodi
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
ECHA ma'lumot kartasi100.110.458 Buni Vikidatada tahrirlash
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC15H22O5
Molyar massa282.336 g · mol−1
3D model (JSmol )
Zichlik1,24 ± 0,1 g / sm3
Erish nuqtasi152 dan 157 ° C gacha (306 dan 315 ° F)
Qaynatish nuqtasiparchalanadi
 ☒NtekshirishY (bu nima?)  (tasdiqlash)

Artemisinin (/ˌɑːtɪˈmiːsɪnɪn/) va uning semizintetik hosilalar guruhidir giyohvand moddalar qarshi ishlatilgan bezgak sababli Plazmodium falciparum.[1] U 1972 yilda kashf etilgan Sen sen, 2015-ning hammuallifi bo'lgan Tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti uning kashfiyoti uchun.[2] Artemisinin lotinini o'z ichiga olgan muolajalar (artemisinin kombinatsiyalangan davolash usullari, ACTs) endi butun dunyo bo'ylab standart davolanish hisoblanadi P. falciparum bezgak, shuningdek, boshqa turlari tufayli bezgak Plazmodium.[3] Artemisinin o'simlikdan ajratib olinadi Artemisia annua, shirin shuvoq, ishlaydigan o'simlik Xitoy an'anaviy tibbiyoti. A yordamida prekursor birikmasi ishlab chiqarilishi mumkin genetik jihatdan yaratilgan xamirturush, bu o'simlikni ishlatishdan ancha samarali.[4]

Kimyoviy jihatdan artemisinin a sesquiterpen laktoni g'ayrioddiy narsalarni o'z ichiga oladi peroksid ko'prik. Ushbu endoperoksid 1,2,4-trioksan ring dori ta'sir qilish mexanizmi uchun javobgardir. Bunday peroksid ko'prigi bilan bir nechta boshqa tabiiy birikmalar ma'lum.[5]

Artemisinin va uning hosilalari bezgak va davolashda ishlatilgan parazitar qurt (gelmint) infektsiyalar. Ular parazitlarni tezroq o'ldirish va barcha hayot tsikllarini o'ldirish qobiliyatiga ega ekanligi bilan boshqa dorilarga nisbatan ustunlikka ega.[6] Ammo past bioavailability, kambag'al farmakokinetik dori-darmonlarning xususiyatlari va yuqori narxi ularni ishlatishda muhim kamchiliklardir.[7] Preparatni o'z-o'zidan a sifatida ishlatish monoterapiya tomonidan ochiqchasiga tushkunlikka tushirilgan Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti,[8] chunki bezgak parazitlari rivojlanayotgani alomatlari bo'lgan qarshilik preparatga. Artemisinin yoki uning hosilalarini boshqa antimalarial preparat bilan birlashtiradigan davolash usullari bezgak uchun eng maqbul davolash usuli hisoblanadi.[9]

Tibbiy maqsadlarda foydalanish

Asoratlanmagan bezgak

Artemisininlarni yakka o'zi ishlatish mumkin, ammo bu yuqori darajaga olib keladi orqaga qaytish (parazitlarni qaytarish) va boshqa dorilar tanani barcha parazitlardan tozalash va qaytalanishini oldini olish uchun talab qilinadi. The Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) ishlab chiqaruvchilarga, bezgak paraziti artemisininsga qarshilik ko'rsatadigan bo'lsa, olib keladigan falokatdan xabardor bo'lib, umuman tibbiyot jamoatchiligiga biriktirilmagan dori vositasini taqdim qilishni to'xtatish uchun bosim o'tkazmoqda.[10]

JSST tavsiya qildi artemisinin kombinatsiyalashgan davolash usullari (ACT) birinchi darajali terapiya bo'lishi mumkin P. falciparum butun dunyoda bezgak.[11] Qisqa ta'sir ko'rsatadigan dorilar sifatida artemisinin birikmalari amodiakvin, meflokin, sulfadoksin / pirimetamin yoki lumefantrin kabi bir yoki ikkita uzoq ta'sir qiluvchi dorilar bilan beriladi.[6] Kombinatsiyalar samarali bo'ladi, chunki artemisinin komponenti davolash boshlanganda parazitlarning ko'p qismini o'ldiradi, sekinroq chiqarib tashlangan sherik dori esa qolgan parazitlarni tozalaydi.[12]

Artemisinin tarkibiy qismi va uzoq vaqtga ega bo'lgan sherik dori o'z ichiga olgan bir necha qat'iy dozada ACT mavjud yarim hayot, kabi meflokin (ASMQ),[13] lumefantrin (Koartem ), amodiakvin (ASAQ ), piperakvin (Duo-Cotecxin) va pironaridin (Piramaks). Ushbu kombinatsiyalar tobora ko'payib bormoqda GMP standart. Afrikada va Janubi-Sharqiy Osiyoda sotiladigan artemisinin o'z ichiga olgan ba'zi mahsulotlarning sifatiga oid alohida masala.[14][15]

Artemisinins bezgakni oldini olish uchun ishlatilmaydi, chunki bu juda qisqa faoliyat (yarim hayot ) preparatning. Samarali bo'lish uchun uni har kuni bir necha marta boshqarish kerak edi.

Og'ir bezgak

Artesunate tomonidan boshqariladi vena ichiga yuborish yoki mushak ichiga in'ektsiya ustunligini isbotladi xinin ikkala kattalardagi katta, randomizatsiyalangan boshqariladigan sinovlarda[16] va bolalar.[17] Ushbu ikkita dori-darmonlarni taqqoslaydigan barcha sinovlarni birlashtirib, artesunat o'lim darajasi bilan bog'liq bo'lib, bu xininga qaraganda taxminan 30% pastdir.[17] Ushbu farqning sabablari kasallikning kamayishini o'z ichiga oladi gipoglikemiya, osonroq boshqarish va aylanma va sekvestrlangan parazitlarga qarshi tezkor choralar. Artesunate hozirda JSST tomonidan barcha og'ir bezgak holatlarini davolash uchun tavsiya etiladi. ACT (artemisinin kombinatsiyalangan terapiyasi) bilan samarali davolash bezgak kasalligi va o'limni ikki yil ichida 70% ga kamaytirgani isbotlandi.[18]

Gelmintioz

1980-yillarning boshlarida Xitoyda romanni izlash paytida serjilo kashfiyot amalga oshirildi anthelmintics uchun shistozomiya artemisinin qarshi samarali bo'lgan shistosomalar,[19][20][21] inson qoni flukes, parazitar infektsiyalar orasida bezgakdan keyin ikkinchi o'rinda turadi. Artemisinin va uning hosilalari - kuchli anthelmintics.[22] Keyinchalik Artemisinins keng doiradagi faoliyatning keng spektriga ega ekanligi aniqlandi trematodalar, shu jumladan Schistosoma japonicum, S. mansoni, S. haematobium, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica va Opisthorchis viverrini. Afrikada shistosomoz bilan kasallanganlar orasida klinik tadqiqotlar ham muvaffaqiyatli o'tkazildi.[23]

Saraton

Artemisinin va uning hosilalari saratonga qarshi ta'siri uchun laboratoriya tadqiqotlarida.[24] 2018 yildan boshlab faqat dastlabki klinik tadqiqotlar artemisininin hosilalari yordamida turli xil saraton kasalliklarida, tasdiqlangan klinik qo'llanmalarsiz o'tkazilgan.[25]

Otoimmun kasallik

Artemisinin hosilalari yallig'lanish kabi immun reaktsiyalarni bostirish qobiliyati bilan mashhur. Bitta lotin, SM934, 2015 yilda tomonidan tasdiqlangan Xitoy oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi uchun dori sifatida klinik sinov uchun tizimli eritematoz.[26] Hayvonlarning namunalarida o'tkazilgan tajribalar yaxshi natijalar berdi. U T hujayralarining pastki qismlarini tartibga solishi, B hujayralarining faollashishini inhibe qilishi, yallig'lanishli sitokinlar va NF-kB signallarni o'tkazuvchanlik yo'lini ishlab chiqarishni bloklashi mumkin.[27]

Yomon ta'sir

Artemisininlar bezgakni davolash uchun ishlatiladigan dozalarda odatda yaxshi muhosaba qilinadi.[28] Artemisinin sinfidagi dorilarning yon ta'siri bezgak belgilariga o'xshaydi: ko'ngil aynish, qusish, ishtahani yo'qotish va bosh aylanishi. Qonning engil anormalliklari ham qayd etilgan. Noyob, ammo jiddiy salbiy ta'sir allergik reaktsiya.[28][29] Bir muhim voqea jigar yallig'lanishi noaniq sabab bilan (bemorda bezgak bo'lmagan) nisbatan yuqori dozada artemisinin uzoq muddat foydalanish bilan bog'liqligi haqida xabar berilgan.[30] Kombinatsiyalangan davolashda ishlatiladigan dorilar davolanayotganlar tomonidan salbiy ta'sirga olib kelishi mumkin. O'tkir bemorlarda salbiy ta'sir P. falciparum artemisinin hosilalari bilan davolangan bezgak yuqori bo'ladi.[31]

Kimyo

Artemisinin molekulalarining g'ayrioddiy tarkibiy qismi endoperoksid 1,2,4-trioksan halqasidir. Bu molekulaning bezgakka qarshi asosiy markazi.[32] Uglerod 10 (C10) holatidagi modifikatsiyalar asl birikmadan kuchliroq bo'lgan turli xil hosilalarni keltirib chiqaradi.[33] Artemisinin o'ziga xos fizik xususiyatlari, masalan, yomon bioavailability, uning samaradorligini cheklaydi, semizintetik hosilalar artemisinin ishlab chiqilgan. Dihidroartemisinin hosilalari 1976 yildan beri ishlab chiqarilgan. Artesunat, arteeter va artemeter 1986 yilda sintez qilingan. Ko'plab hosilalar ishlab chiqarilgan artelin kislotasi, artemotil, artemizon, SM735, SM905, SM933, SM934 va SM1044 eng kuchli birikmalar sirasiga kiradi.[34][35] Klinikadan oldingi tadqiqotlarda soddalashtirilgan analoglar ham mavjud.[36] 120 dan ortiq boshqa hosilalar tayyorlandi, ammo moliyaviy ko'mak yo'qligi sababli klinik tekshiruvlar amalga oshirilmadi.[32]

Artemisinin sesquiterpen laktonlar sinfiga kiradi. Qattiq moy va suvda yomon eriydi. Shuning uchun u asosan oshqozon-ichak trakti orqali, og'iz orqali yoki rektal yuborish orqali qo'llaniladi. Ba'zi kimyoviy modifikatsiyalar in'ektsiya yo'li bilan yuborish uchun javob beradi. Artesunate - bu administratsiya protsedurasining barcha turlari uchun mavjud bo'lgan yagona artemisinin birikmasi.[37] Xuddi shunday trioksolan tuzilishiga ega bo'lgan sintetik birikma (uchta kislorod atomini o'z ichiga olgan halqa) RBx-11160[38] va'da berdi in vitro sinov. Bezgakka chalingan bemorlarda II bosqich sinovlari umid qilingan darajada muvaffaqiyatli bo'lmadi, ammo ishlab chiqaruvchi baribir III bosqich sinovlarini boshlashga qaror qildi.[39]

Ta'sir mexanizmi

2018 yildan boshlab artemisininlarning aniq mexanizmi to'liq ochilmagan.[40] Artemisinin o'zi a oldingi dori biologik faol dihidroartemisinin. Ushbu metabolit uning parchalanishiga uchraydi endoperoksid ichida halqa eritrotsitlar. Dori molekulalari bilan aloqada bo'lganda haem (bilan bog'liq gemoglobin qizil qon hujayralari), temir (II) oksidi endoperoksid halqasini buzadi.[41] Ushbu jarayon ishlab chiqaradi erkin radikallar bu o'z navbatida sezgir oqsillarga zarar etkazadi, natijada parazit o'ladi.[42][43] 2016 yilda artemisinin ko'p sonli maqsadlarga bog'lab qo'yilganligi, u buzuq tarzda harakat qilishini ko'rsatmoqda. Artemisinin endoperoksid qismi erkin temir (II) oksidiga nisbatan kam sezgir va shuning uchun uning intraeritrotsit bosqichlarida faolroq bo'ladi Plazmodium falciparum.[44] Aksincha, klinik amaliyot shuni ko'rsatadiki, boshqa antimalarial vositalardan farqli o'laroq, artemisinin parazitning barcha hayot tsikllarida faol bo'ladi.[45]

Qarshilik

Artemisinin uchun klinik dalillar dorilarga qarshilik janubi-sharqiy Osiyoda birinchi marta 2008 yilda qayd etilgan,[46] va keyinchalik g'arbdan olingan batafsil tadqiqotlar bilan tasdiqlangan Kambodja.[47][48] Qo'shnidagi qarshilik Tailand 2012 yilda xabar qilingan,[49] va shimoliy Kambodjada, Vetnam va sharqiy Myanma 2014 yilda.[50][51] Rivojlanayotgan qarshilik janubda qayd etilgan Laos, 2014 yilda Myanma markaziy va Kambodja shimoli-sharqida.[50][51] Parazit kelch 13-xromosomadagi gen Janubi-Sharqiy Osiyoda klinik qarshilik uchun ishonchli molekulyar marker bo'lib ko'rinadi.[52]

2011 yil aprel oyida JSSV Bezgakka qarshi eng samarali dori - artemisininen qarshilik so'nggi o'n yil ichida sezilarli yutuqlarga erishgan hind bezgagi bilan kurashish milliy dasturlarini ochib berishi mumkinligini ta'kidladi. JSST bezgakka qarshi dori vositalaridan oqilona foydalanishni qo'llab-quvvatlaydi va mintaqada bezgak kasalligini kamaytirishda tibbiyot xodimlarining hal qiluvchi rolini tan oladi.[53]

Qarshilik qo'zg'alishining ikkita asosiy mexanizmi Plazmodium bezgakka qarshi dorilarga qarshilik. Birinchisi, bu turli xil transportyor genlaridagi mutatsiyalar tufayli (masalan, masalan) ta'sir joyidan uzoqlashadigan preparatdir. pfcrt yilda xlorokin qarshilik) yoki gen nusxalarining ko'paytirilgan soni (masalan, pfmdr1 nusxa raqami meflokin qarshilik). Ikkinchisi, mos keladigan genlarning mutatsiyasiga (masalan, sitosol darajasida), parazit maqsadidagi o'zgarishdir. dhfr va dhps yilda sulfadoksin -pirimetamin qarshilik yoki mitoxondriya darajasida, sitoxrom b yilda atovaquone qarshilik). Qarshilik Plazmodium falciparum yangi artemisinin birikmalariga tinchlanish hodisasiga mos keladigan yangi mexanizm kiradi.[54]

Sintez

In biosintez A. annua

Artemisinin biosintezi tarkibiga kiradi deb ishoniladi mevalonat yo'l (MVA) va ning siklizatsiyasi farnesil difosfat (FDP). Yoki yo'qligi aniq emas mevalonat bo'lmagan yo'l 5-uglerodli prekursorlarni ham qo'shishi mumkin (IPP yoki DMAPP ), boshqa sesquiterpen biosintez tizimlarida bo'lgani kabi. Artemisinik alkogoldan artemisinigacha bo'lgan yo'llar munozarali bo'lib qolmoqda va ular asosan kamaytirish bosqichi sodir bo'lganda farqlanadi. Ikkala marshrut ham dihidroartemisinik kislota artemisinin oxirgi kashshofi sifatida taklif qildi. Keyin dihidroartemisin kislotasi foto-oksidlanishga uchraydi va dihidroartemisin kislotasi gidroperoksidini hosil qiladi. Gidroperoksid parchalanishi va ikkinchi kislorod vositachiligida gidroperoksidlanish orqali halqaning kengayishi artemisinin biosintezini tugatadi.

Biosynthesis of Artemisinin

Kimyoviy sintez

Artemisinin umumiy sintezi mavjud organik boshlang'ich materiallardan, asosiy organik reagentlardan foydalangan holda, ko'p marta amalga oshirilgan. Dastlabki ikkita sintez Shmid va Xofheynzning Bazeldagi Hoffmann-La Rochedagi (-) - dan boshlangan "ajoyib ... stereoselektiv sintezi" edi.izopulegol (13 qadam, ~ 5% umumiy hosil) va Chjou va Shanxay Organik Kimyo Institutidagi hamkasblar tomonidan bir vaqtda sintez qilingan (R)-(+)-sitronellal (20 qadam, ~ 0,3% umumiy hosil).[55] Shmid-Xofheynz yondashuvining asosiy bosqichlari propen yon zanjirida "off-ring" metil stereocenterini o'rnatish uchun dastlabki Ohrloff stereoselektiv gidroboratsiya / oksidlanishni o'z ichiga olgan; barcha kerakli uglerod atomlarini kiritgan va ular birgalikda juda diastereoselektiv bo'lgan ketma-ket lityum-reagent vositachiligidagi alkilasyonlar; va ushbu mono-karbotsiklik oraliqda bajariladigan keyingi kamaytirish, oksidlanish va desilyatsiya bosqichlari, shu jumladan oxirgi singlet kislorod - foydalanish fotoksigenatsiya va ene reaktsiyasi, kislotali ishdan so'ng kerakli mahsulot artemisinin qolgan uch oksatsiklik halqasini bir qadamda yopdi.[55][56][57](Aslida, ushbu sintezlardagi oksidlovchi halqani yopish bo'yicha yakuniy operatsiya, yuqorida ko'rsatilgan uchta biosintezli bosqichlarni bajaradi.)

Dastlabki kunlardan to hozirgi kungacha turli xil boshqa yo'nalishlarni, shu jumladan (R) - (+) - pulegone, izomenten,[55] va hatto 2-sikloheksen-1-bitta,[58] shuningdek qisman yoki yaxshiroq deb ta'riflangan marshrutlar semizintezlar ko'proq biosintetik kashshofdan, artemisin kislotasi - ikkinchi holatda, juda qisqa va juda yuqori hosilni o'z ichiga oladi biomimetik sintez misollar (Rot va Ekton va Xeyns va boshq., 3 bosqich, 30% rentabellik), ular yana singlet kislorodli ene kimyosiga ega.[59][55][60][61]

Muhandislik qilingan organizmlarda sintez

Yarimintetik artemizini ishlab chiqish bo'yicha sheriklikni PATH ning Giyohvand moddalarni ishlab chiqish dasturi (birlashma orqali) olib bordi. OneWorld Health ) mablag'lari bilan Bill va Melinda Geyts jamg'armasi. Loyiha 2004 yilda boshlangan va dastlabki loyiha sheriklari tarkibiga quyidagilar kiritilgan Berkli Kaliforniya universiteti (bu loyiha asosidagi texnologiyani - artemisin kislotasini ishlab chiqarish uchun xamirturushni genetik ravishda o'zgartiradigan jarayonni taqdim etdi)[62] va Amyris (Kaliforniyadagi biotexnologiya firmasi, bu yirik ishlab chiqarishni ta'minlash uchun jarayonni takomillashtirdi va sanoat sherigiga o'tish uchun o'lchovli jarayonlarni ishlab chiqdi).

2006 yilda UC Berkli guruhi o'zlarining muhandisliklari haqida xabar berishdi Saccharomyces cerevisiae oz miqdordagi artemisinik kislota ishlab chiqarish uchun xamirturush. Sintez qilingan artemisinik kislota tashib yuborilishi, tozalanishi va kimyoviy ravishda artemiziniga aylantirilishi mumkin, chunki ularning ta'kidlashicha, bir dozasi uchun 0,25 AQSh dollar turadi. Ushbu sa'y-harakatlarda sintetik biologiya, o'zgartirilgan mevalonat yo'l ishlatilgan va xamirturush xujayralari fermentni ifoda etish uchun yaratilgan amorfadien sintaz va a sitoxrom P450 monooksigenaza (CYP71AV1), ikkalasi ham A. annua. Uch bosqichli oksidlanish amorf-4,11-dien hosil bo'lgan artemisin kislotasini beradi.[63]

Berkli uslubi turli xil tashkilotlarning texnologiyalari yordamida ko'paytirildi. Oxirgi muvaffaqiyatli texnologiya UC Berkeley va Kanadaning Milliy Biotexnologiya Instituti (NRC) o'simlik biotexnologiyalari instituti litsenziyalangan ixtirolarga asoslangan.

Semizintetik artemisinin tijorat ishlab chiqarishi hozirda Italiyaning Garessio shahridagi Sanofi saytida olib borilmoqda. Artemisinin ushbu ikkinchi manbai, antimalarial davolanish usullarini eng ko'p muhtoj bo'lganlarga barqaror ravishda etkazib berishga imkon beradi.[64] Ishlab chiqarish maqsadi 2013 yil uchun 35 tonnani tashkil etadi. 2014 yilda yiliga 50-60 tonnagacha o'sishi kutilmoqda va bu artemizinning global yillik ehtiyojining uchdan bir qismini ta'minlaydi.

2013 yil 8 mayda JSSTning Dori-darmonlarni malakasini oshirish dasturi semizintetik artemizinning JSSTga oldindan malakalash uchun yuborilgan yoki JSST tomonidan malakasini olgan faol farmatsevtik ingredientlarni ishlab chiqarishda foydalanish uchun maqbulligini e'lon qildi.[65] Yarimintetik artemisinin (artesunat) dan ishlab chiqarilgan Sanofi-ning faol farmatsevtik moddasi (API) ham JSST tomonidan 2013 yil 8-mayda oldindan malakasini oldi va birinchi semizintetik artemisinin lotiniga aylandi.

2010 yilda bir jamoa Vageningen universiteti ular tamakining yaqin qarindoshini ishlab chiqarishgani haqida xabar berishdi, Nikotiana benthamiana, shuningdek, oldingi artemisinik kislota ishlab chiqarishi mumkin.[66]

Ishlab chiqarish va narx

Xitoy va Vetnam o'simlik xom ashyosining 70 foizini, Sharqiy Afrikaning 20 foizini ta'minlaydi.[iqtibos kerak ] Ko'chatlar ko'chatxonalarda o'stiriladi, so'ngra dalalarga ko'chiriladi. Ularning to'liq hajmiga erishish uchun taxminan 8 oy davom etadi. O'simliklar yig'ib olinadi, barglari quritiladi va artemisinin odatda erituvchi yordamida ekstraktsiya qilinadigan ob'ektlarga yuboriladi geksan. Muqobil qazib olish usullari taklif qilingan.[67] Artemisinin bozor narxi o'rtasida juda o'zgarib turdi AQSH$ 2005 yildan 2008 yilgacha kilogramm uchun 120 va 1200 dollar.[68]

Xitoy kompaniyasi Artefarm kombinatsiyasini artemisinin yaratdi va piperakvin Artequick sifatida sotiladigan dori. Artequick Xitoyda va janubi-sharqiy Osiyoda o'tkazilgan klinik tadkikotlar bilan bir qatorda bezgakni yo'q qilish bo'yicha keng ko'lamda ishlatilgan. Komor orollari. 2007, 2012 va 2013-2014 yillarda o'tkazilgan ushbu harakatlar Komor orollarida bezgak bilan kasallanish sonining 95-97 foizga kamayishiga olib keldi.[69]

JSST bilan muzokaralardan so'ng, Novartis va Sanofi-Aventis notijorat asosda ACT dori-darmonlarini narx bo'yicha taqdim etish; ammo, bu dorilar hali ham bezgakni davolashning boshqa usullaridan ko'ra qimmatroq.[70] Bezgakni qattiq davolash uchun artesunat in'ektsiyasi Guilin farmatsevtika Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti oldindan malakasini olgan Xitoyda ishlab chiqarilgan zavod.[71] Yuqori mahsuldor navlari Artemisiya yangi qishloq xo'jaligi mahsulotlari markazi tomonidan ishlab chiqarilmoqda York universiteti molekulyar naslchilik texnikasidan foydalangan holda.[68]

Action for Natural Medicine (ANAMED) tomonidan etkazib berilgan urug'lardan foydalangan holda Jahon Agroforestry markazi (ICRAF) A3 nomidagi gibridni yaratdi, u 3 metrgacha o'sishi va yovvoyi navlarga qaraganda 20 baravar ko'p artemisinin ishlab chiqarishi mumkin. Shimoli-g'arbiy qismida Mozambik, ICRAF tibbiyot tashkiloti bilan birgalikda ishlaydi, Chegaralarni tabiblar sansir, ANAMED va Qishloq xo'jaligi va qishloq xo'jaligi vazirligi tomonidan fermerlarni butalarni so'qmoqlardan qanday etishtirishga o'rgatish va artemiziya choyini tayyorlash uchun barglarni yig'ish va quritish. Biroq, Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) dan foydalanishni tavsiya etmaydi A. annua bezgakning oldini olish va davolash uchun o'simlik materiallari, shu jumladan choy.[72]

2013 yil aprel oyida Sanofi ishga tushirilishini e'lon qildi[64] yilda ishlab chiqarish ob'ekti Garessio, Italiya, antiplasmodial preparatni keng miqyosda ishlab chiqarish. Farmatsevtika ishlab chiqarishning yangi jarayonini yaratish bo'yicha hamkorlik PATH-ning Dori-darmonlarni rivojlantirish dasturiga (birlashma orqali) olib borildi OneWorld Health ) mablag'lari bilan Bill va Melinda Geyts jamg'armasi va dastlab tomonidan ishlab chiqilgan artemisin kislotasi uchun o'zgartirilgan biosintez jarayoniga asoslangan Jey Keasling da Berkli Kaliforniya universiteti va tomonidan optimallashtirilgan Amiris. Reaksiya ortidan a fotokimyoviy oxirgi mahsulotni olish uchun singlet kislorod yaratish jarayoni. Sanofi 2013 yilda 25 tonna artemisinin ishlab chiqarishni rejalashtirmoqda, 2014 yilda ishlab chiqarish 55-60 tonnagacha ko'tariladi. Kilosi narxi 350-400 AQSh dollarini tashkil etadi, bu botanika manbai bilan deyarli bir xil.[73] Ushbu ekvivalent manba ushbu moddani an'anaviy ravishda qazib olish yo'li bilan ishlab chiqaradigan kompaniyalarning yo'q qilinishiga olib keladi degan xavotirga qaramay A. annua biomassa, ushbu dori-darmon ta'minotining ko'payishi, ehtimol past narxlarni keltirib chiqaradi va shuning uchun ACTs davolash imkoniyatini oshiradi. 2014 yil avgust oyida Sanofi semizintetik artemisinin birinchi partiyasi chiqarilishini e'lon qildi. 1,7 million doza Sanofi artesunat amodiaquini Uintrop (ASAQ Winthrop), qat'iy belgilangan dozada artemizinga asoslangan kombinatsiyalangan terapiya keyingi bir necha oy ichida yarim o'nlab Afrika mamlakatlariga yuboriladi.[74]

Sharqiy Afrikadan olib borilgan to'rtta tadqiqotni 2016 yilda muntazam ravishda qayta ko'rib chiqishda, xususiy chakana savdo sohasida artemizininga asoslangan kombinatsiyani (terapiya ACT) o'qitish va marketing bilan birgalikda subsidiya qilish do'konlarda ACT-larning ko'payishiga, besh yoshgacha bo'lgan febril bolalar uchun ACT-lardan foydalanishning ko'payishiga olib keldi degan xulosaga keldi. yoshga to'lganligi va besh yoshgacha bo'lgan bolalar orasida yoshi katta bo'lmagan, samarasiz antimalarial vositalardan foydalanish kamayishi; asosiy tadqiqotlar bolalar bezgakka chalinganligini yoki sog'liq uchun foydasi borligini aniqlamadi.[75]

Metabolizm

Jigarda artemisinin, deoksiartemisinin, deoksidigidroartemisinin, kristal 7 va 9,10-dihidrodeoksiartemisinin kabi turli xil faol bo'lmagan metabolitlarga aylanadi. Metabolitlar endoperoksid guruhini yo'qotdi va samarasiz bo'lib qoldi. Reaksiya ferment bilan katalizlanadi CYP2B6, boshqa ferment esa CYP3A4 ikkilamchi katalizator vazifasini bajaradi. CYP2B6 yo'q bo'lganda, CYP3A4 asosiy fermentga aylanadi. Ushbu fermentlar tegishli sitoxrom P450 silliq endoplazmatik retikulumda mavjud bo'lgan guruh. Artemisinin hosilalari boshqacha metabolizmga uchraydi. Ular avval aylantiriladi dihidroartemisinin (DHA). DHA o'zi kuchli bezgakka qarshi molekuladir va qon aylanishida ikki-uch soat davomida faol bo'ladi. Artesunatning bezgakka qarshi faoliyati aslida faqat DHA orqali amalga oshiriladi. (Artemisinin, arteether, artemether va boshqalar to'g'ridan-to'g'ri antimalarial vositalardir.) Artesunat so'rilganidan bir daqiqa ichida DHA ga aylanadi. DHA umumiy miqdorining taxminan 90% odatda qon plazmasi bilan bog'lanadi.[33] Jigarda sitokrom P450 fermentlar tizimi (shu jumladan CYP2A6, CYP3A4 va CYP3A5) DHA ni faol bo'lmagan metabolitlarga aylantiradi. Barcha metabolitlar glyukuronidatsiya shundan keyin ular siydik yoki najas orqali chiqariladi. UDP-glyukuronosiltransferazlar, xususan UGT1A9 va UGT2B7, jarayon uchun javobgardir. DHA shuningdek, tetrahidrofurano asetat kabi kichik glyukuronidlar sifatida safro orqali chiqariladi. Tez metabolizm tufayli artemisininlar nisbatan xavfsiz dorilar.[6]

Tarix

Etimologiya

Artemisinin - antimalarial lakton qinghao (青蒿, Artemisia annua yoki shirin shuvoq ). Ushbu o'simlikning dorivor qiymati xitoyliklarga kamida 2000 yil davomida ma'lum bo'lgan. 1596 yilda, Li Shizhen dan tayyorlangan choy qinghao uning tarkibidagi bezgak alomatlarini davolash uchun Materia Medica kompendiumi. Jins nomi yunon ma'budasidan olingan Artemis va, aniqrog'i, Qirolicha nomi bilan atalgan bo'lishi mumkin Artemisia II Caria, miloddan avvalgi IV asrda botanik va tibbiyot tadqiqotchisi.[76]

Kashfiyot

Asosiy maqola: Loyiha 523

Artemisia annua keng tarqalgan o't dunyoning ko'p qismlarida topilgan va xitoyliklar tomonidan ishlatilgan o'simlik o'simliklari bezgakni davolashda 2000 yildan ortiq vaqt davomida. Eng qadimgi yozuv miloddan avvalgi 200 yilga to'g'ri keladi Ellik ikkita retsept dan topilgan Mavangdui.[77] Uning bezgakka qarshi dastur birinchi marta tasvirlangan Chjouhou Beyji Fang (Favqulodda vaziyatlar uchun retseptlar bo'yicha qo'llanma, Xitoy : 肘 後備 急 方), milodiy IV asr o'rtalarida tahrirlangan Ge Xong; o'sha kitobda bezgakni davolashning 43 ta usuli qayd etilgan.[78] Kashfiyot tarixini qayd etgan asl ilmiy ishlarning rasmlari 2006 yildan beri Internetda mavjud.[79]

Artemisia annua

1967 yilda "Project 523" kodi bilan nomlangan maxfiy harbiy dastur asosida o'simliklarni skrining tadqiqot dasturi tashkil etildi. Xalq ozodlik armiyasi bezgak uchun etarli davolanishni topish; Dastur va erta klinik ishlarga buyurtma berildi Mao Szedun iltimosiga binoan Shimoliy Vetnam bezgakka chalingan armiyaga yordam berish uchun rahbarlar.[80] Ushbu tadqiqot davomida 1972 yilda, Sen sen barglarida artemisinin kashf etilgan Artemisia annua.[81]

Nomlangan qinghaosu (Xitoy : 青蒿素; yoqilgan "yashil-ko'k shuvoq aralashmasi"),[81][82] bu iloji boricha davolanadigan ko'plab nomzodlardan biri edi bezgak xitoylik olimlar tomonidan 5000 ga yaqin an'anaviy ro'yxatidan Xitoy dori-darmonlari.[iqtibos kerak ] Sen sen shuningdek, past haroratli ekstraktsiya jarayoni yordamida o'simlikdan bezgakka qarshi samarali moddani ajratib olish mumkinligi aniqlandi. Tu unga a ta'sir qilganini aytadi an'anaviy xitoy o'simlik dorilari manba Favqulodda yordam uchun retseptlar bo'yicha qo'llanma milodiy 340 yilda yozilgan Ge Xong bu o't sovuq suvga botgan bo'lishi kerak, deb.[83] Ushbu kitobda o't haqida foydali ma'lumot mavjud edi: "Bir hovuch qinghao ikki litr suvga botirib, sharbatini siqib, hammasini iching. "

Keyinchalik Tu jamoasi foydali ko'chirmani ajratib oldi.[81] Natijalar Xitoy tibbiyot jurnali 1979 yilda.[81][84][5] Olingan modda, bir marta tozalanishga uchragan bo'lsa, tozalangan artemisinin olish uchun foydali boshlanish nuqtasi bo'ldi.[81] 2012 yilgi sharhda artemizinga asoslangan terapiya o'sha davrda bezgakni davolash uchun eng samarali dori bo'lganligi haqida xabar berilgan;[85] shuningdek, bezgak parazitlarini bemorlarning tanasidan boshqa dorilarga qaraganda tezroq tozalash haqida xabar berilgan. Artemisinin bilan bir qatorda Project 523 artemisinin bilan birgalikda ishlatilishi mumkin bo'lgan bir qator mahsulotlarni ishlab chiqdi, shu jumladan lumefantrin, piperakvin va pironaridin.[81]

1990-yillarning oxirida, Novartis bilan birgalikda davolash uchun yangi Xitoy patentini taqdim etdi artemeter va lumefantrin, birinchi artemisiga asoslangan kombinatsiyalashgan davolash usullarini (Coartem) arzonlashtirilgan narxlarda taqdim etish Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti.[86] 2006 yilda, artemisin bezgakni davolash usuliga aylangandan so'ng, JSST parazitlar qarshiligini rivojlanish xavfini kamaytirish uchun artemisinning boshqa bezgak preparati bilan birikmasi foydasiga bitta dori artemisinin preparatlarini darhol to'xtatishga chaqirdi.[87]

2011 yilda, Sen sen nufuzli mukofotga sazovor bo'ldi Lasker-DeBakey klinik tibbiy tadqiqotlar mukofoti artemisinin kashf etilishi va rivojlanishidagi roli uchun.[81][88] 2015 yil 5 oktyabrda u 2015 yilning yarmi bilan taqdirlandi Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti artemisinin, "bezgak bilan og'rigan bemorlarning o'lim ko'rsatkichlarini sezilarli darajada kamaytiradigan dori" ni kashf qilish uchun.[2] Sovrinning ikkinchi yarmi birgalikda topshirildi Uilyam Kempbell va Satoshi Amura kashf qilish uchun avermektin, "ularning hosilalari insidansni tubdan pasaytirdi Daryo ko'rligi va Lenfatik filariaz, shuningdek, kengayib borayotgan boshqa parazitar kasalliklarga qarshi samaradorligini ko'rsatish ".[2]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

Ushbu maqola CDC-dan keltirilgan jamoat mulki matnini o'z ichiga oladi

  1. ^ Oq NJ (1997 yil iyul). "Vivo jonli antimalarial dorilarning farmakodinamik xususiyatlarini baholash". Mikroblarga qarshi vositalar va kimyoviy terapiya. 41 (7): 1413–22. doi:10.1128 / AAC.41.7.1413. PMC  163932. PMID  9210658.
  2. ^ a b v "Fiziologiya yoki tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti 2015". Nobel jamg'armasi. Olingan 2020-10-12.
  3. ^ JSST (2015). Bezgakni davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (Uchinchi nashr). Jeneva. 9-11 betlar. ISBN  978-92-4-154912-7. OCLC  908628497.
  4. ^ Arsenault PR, Vobbe KK, Weathers PJ (2008). "Artemisinin ishlab chiqarishdagi so'nggi yutuqlar heterologik ifoda orqali". Hozirgi dorivor kimyo. 15 (27): 2886–96. doi:10.2174/092986708786242813. PMC  2821817. PMID  18991643.
  5. ^ a b Brown G (2006 yil iyul). "Artemisinin va bezgakka qarshi dorilarning yangi avlodi". Kimyo bo'yicha ta'lim. Vol. 43 yo'q. 4. Qirollik kimyo jamiyati. 97–99 betlar. Olingan 2018-03-09.
  6. ^ a b v Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF va boshq. (Oktyabr 2012). "Shaxsiylashtirilgan tibbiyot uchun farmakogenomika bilimlari". Klinik farmakologiya va terapiya. 92 (4): 414–7. doi:10.1038 / clpt.2012.96. PMC  3660037. PMID  22992668.
  7. ^ "Yangi antimalarial vositalarni ishlab chiqish". Bezgak Dunyosi. 2010 yil 6 sentyabr. Olingan 2016-10-22.
  8. ^ "JSST bezgakka qarshi dorivor artemisinin bitta dori bilan ta'minlanishini darhol to'xtatishga chaqiradi". JSSV. 2006 yil 19-yanvar.
  9. ^ Pelfrene E, Pinheiro MH, Cavaleri M (iyul 2015). "Asoratlanmagan bezgakni davolashda Artemisinin asosida kombinatsiyalangan davolash: Evropa Dori-darmon Agentligida so'nggi tartibga solish tajribasini ko'rib chiqish". Xalqaro sog'liqni saqlash. 7 (4): 239–46. doi:10.1093 / inthealth / ihv017. PMC  4492341. PMID  25855638.
  10. ^ Rehwagen C (2006 yil may). "Jahon sog'liqni saqlash tashkilotining artemisinin monoterapiyasi bo'yicha ultimatum natijalarini ko'rsatmoqda". BMJ. 332 (7551): 1176. doi:10.1136 / bmj.332.7551.1176-b. PMC  1463909. PMID  16709988.
  11. ^ Bezgakni davolash bo'yicha ko'rsatmalar. Jeneva: Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti. 2006 yil. ISBN  978-92-4-154694-2.
  12. ^ Oq NJ (2004 yil aprel). "Bezgakka qarshi dorilarga qarshilik". Klinik tadqiqotlar jurnali. 113 (8): 1084–92. doi:10.1172 / JCI21682. PMC  385418. PMID  15085184.
  13. ^ Krudsood S, Looareesuwan S, Tangpukdee N, Wilairatana P, Phumratanaprapin V, Leowattana V va boshq. (Sentyabr 2010). "Kattalardagi ko'p dori-darmonlarga chidamli plazmodium falciparum-ga qarshi yangi belgilangan dozali artesunat-meflokin formulasi: IIB xavfsizligi va farmakokinetik tadqiqotning standart dozasi bilan tuzatilmagan artesunat plyus meflokin bilan qiyosiy bosqich". Mikroblarga qarshi vositalar va kimyoviy terapiya. 54 (9): 3730–7. doi:10.1128 / AAC.01187-09. PMC  2935027. PMID  20547795.
  14. ^ "Keniyada bezgakka qarshi dorilar qaytarib olindi". BBC yangiliklari. 2007 yil 17-avgust.
  15. ^ Nyuton P, Proux S, Green M, Smithuis F, Rozendaal J, Prakongpan S va boshq. (Iyun 2001). "Soxta artezunat Osiyoda janubi-sharqda". Lanset. 357 (9272): 1948–50. doi:10.1016 / S0140-6736 (00) 05085-6. PMID  11425421. S2CID  27929151.
  16. ^ Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N (2005). "Og'ir falciparum bezgakni davolash uchun xintinga qarshi Artesunate: randomizatsiyalangan sinov". Lanset. 366 (9487): 717–25. doi:10.1016 / S0140-6736 (05) 67176-0. PMID  16125588. S2CID  173027.
  17. ^ a b Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC, Gomes E, Seni A, Chhaganlal KD va boshq. (2010 yil noyabr). "Afrikalik bolalarda og'ir falciparum bezgakni davolashda xinine qarshi Artesunate (AQUAMAT): ochiq yorliqli, randomizatsiyalangan sinov". Lanset. 376 (9753): 1647–57. doi:10.1016 / S0140-6736 (10) 61924-1. PMC  3033534. PMID  21062666.
  18. ^ Bhattarai A, Ali AS, Kachur SP, Mårtensson A, Abbos AK, Xatib R va boshq. (2007 yil noyabr). "Zanzibarda artemisin asosida kombinatsiyalangan davolash va insektitsid bilan ishlangan to'rlarning bezgak yukiga ta'siri". PLOS tibbiyoti. 4 (11): e309. doi:10.1371 / journal.pmed.0040309. PMC  2062481. PMID  17988171.
  19. ^ Le WJ, You JQ, Mei JY, Van GF, Xie RR (1981 yil avgust). "[Yuqtirilgan sichqonlarda ba'zi Tsing Hao Su hosilalarining antististomik ta'siri (muallifning tarjimasi)]". Yao Xue Xue Bao = Acta Pharmaceuticalica Sinica. 16 (8): 561–3. PMID  7324954.
  20. ^ Le WJ, You JQ, Yang YQ, Mei JY, Guo HF, Yang HZ, Zhang CW (1982). "[Artemeterning eksperimental shistosomiyozdagi samaradorligi bo'yicha tadqiqotlar (muallifning tarjimasi)]". Yao Xue Xue Bao. 17 (3): 187–93. PMID  7115549.CS1 maint: bir nechta ism: mualliflar ro'yxati (havola)
  21. ^ Le WJ, You JQ, Mei JY (1983 yil avgust). "[Eksperimental shistosomiyozda artesunatning kimyoviy terapevtik ta'siri]". Yao Xue Xue Bao = Acta Pharmaceuticalica Sinica. 18 (8): 619–21. PMID  6677044.
  22. ^ Xiao SH (2005). "Xitoyda antischistosomal dorilarni ishlab chiqarish, xususan prazikvantel va artemisininslarni hisobga olish". Acta Tropica. 96 (2–3): 153–67. doi:10.1016 / j.actatropica.2005.07.010. PMID  16112072.
  23. ^ Keizer J, Utzinger J (2007 yil dekabr). "Gelmint infektsiyalarini davolashda artemisinlar va sintetik trioksolanlar". Yuqumli kasalliklar bo'yicha hozirgi fikr. 20 (6): 605–12. doi:10.1097 / QCO.0b013e3282f19ec4. PMID  17975411. S2CID  34591129.
  24. ^ Konstat-Korzenny E, Ascencio-Aragón JA, Niezen-Lugo S, Vaskes-Lopes R (2018 yil fevral). "Artemisinin va uning sintetik hosilalari saraton kasalligining mumkin bo'lgan davosi". Tibbiyot fanlari. 6 (1): 19. doi:10.3390 / medsci6010019. PMC  5872176. PMID  29495461.
  25. ^ Raffetin A, Bruneel F, Roussel C, Thellier M, Buffet P, Caumes E, Jauréguiberry S (iyun 2018). "Artesunatni bezgakka qarshi ko'rsatmalarda qo'llash" (PDF). Médecine et Maladies Inffectieuses. 48 (4): 238–249. doi:10.1016 / j.medmal.2018.01.004. PMID  29422423.
  26. ^ Shi C, Li H, Yang Y, Xou L (2015). "Artemisinin va uning hosilalarining yallig'lanishga qarshi va immunoregulyatsion funktsiyalari". Yallig'lanish vositachilari. 2015: 435713. doi:10.1155/2015/435713. PMC  4415672. PMID  25960615.
  27. ^ Mu X, Vang S (2018 yil iyul). "Artemisinins - tizimli eritematoz qizilo'ngachining istiqbolli yangi davosi: tavsiflovchi sharh". Hozirgi revmatologiya hisobotlari. 20 (9): 55. doi:10.1007 / s11926-018-0764-y. PMID  30056574. S2CID  51866562.
  28. ^ a b Teylor WR, Oq NJ (2004). "Dori-darmonlarga qarshi zaharlanish: sharh". Giyohvand moddalar xavfsizligi. 27 (1): 25–61. doi:10.2165/00002018-200427010-00003. PMID  14720085. S2CID  28284347.
  29. ^ Leonardi E, Gilvari G, Oq NJ, Nosten F (2001). "Og'zaki artesunat uchun og'ir allergik reaktsiyalar: ikkita holat haqida hisobot". Tropik tibbiyot va gigiena qirollik jamiyatining operatsiyalari. 95 (2): 182–3. doi:10.1016 / S0035-9203 (01) 90157-9. PMID  11355556.
  30. ^ "Artemisinin o'z ichiga olgan o'simlik qo'shimchasi bilan vaqtincha bog'liq bo'lgan gepatit - Vashington, 2008 yil". CDC.
  31. ^ Narx R, van Vugt M, Faypun L, Lyuksemburger S, Simpson J, McGready R va boshq. (1999 yil aprel). "Artemisining hosilalari bilan davolangan o'tkir falciparum bezgak bilan og'rigan bemorlarda nojo'ya ta'sirlar". Amerika tropik tibbiyot va gigiena jurnali. 60 (4): 547–55. doi:10.4269 / ajtmh.1999.60.547. PMID  10348227.
  32. ^ a b Robert A, Benoit-Vikal F, Lyu Y, Meunye B (yanvar 2019). Sigel A, Freisinger E, Sigel RK, Carver PL (tahrir). "Kichik molekulalar: giyohvandlik sohasida o'tmishmi yoki kelajakmi?". Hayot fanidagi metall ionlar. de Gruyter mbH. 19: 17–48. doi:10.1515/9783110527872-008. ISBN  978-3-11-052691-2. PMID  30855103.
  33. ^ a b Woodrow CJ, Xeyns RK, Krishna S (2005 yil fevral). "Artemisinins". Aspirantura tibbiyot jurnali. 81 (952): 71–8. doi:10.1136 / pgmj.2004.028399. PMC  1743191. PMID  15701735.
  34. ^ Li Y (sentyabr 2012). "Tsinghaosu (artemisinin): kimyo va farmakologiya". Acta Pharmacologica Sinica. 33 (9): 1141–6. doi:10.1038 / aps.2012.104. PMC  4003104. PMID  22922345.
  35. ^ Aderibigbe BA (2017 yil fevral). "Artemisinin va uning hosilalarini o'z ichiga olgan dori etkazib berish tizimlarini loyihalash". Molekulalar. 22 (2): 323. doi:10.3390 / molekulalar22020323. PMC  6155641. PMID  28230749.
  36. ^ Posner GH, Parker MH, Northrop J, Elias JS, Ploypradith P, Xie S, Shapiro TA (yanvar 1999). "Artemisinin oilasida og'iz orqali faol, gidrolitik jihatdan barqaror, semizintetik, antimalarial trioksanlar". Tibbiy kimyo jurnali. 42 (2): 300–4. doi:10.1021 / jm980529v. PMID  9925735.
  37. ^ Morris CA, Duparc S, Borghini-Furr I, Jung D, Shin CS, Fleckenstein L (sentyabr 2011). "Vena ichiga, mushak ichiga, og'iz orqali yoki rektal yuborilgandan so'ng artesunat va uning faol metaboliti dihidroartemisinin klinik farmakokinetikasini ko'rib chiqish". Bezgak jurnali. 10 (1): 263. doi:10.1186/1475-2875-10-263. PMC  3180444. PMID  21914160.
  38. ^ Vennerstrom JL, Arbe-Barnes S, Brun R, Charman SA, Chiu FC, Chollet J va boshq. (2004 yil avgust). "Antimalarial sintetik trioksolan preparatini ishlab chiqarishga nomzodni aniqlash". Tabiat. 430 (7002): 900–4. Bibcode:2004 yil natur.430..900V. doi:10.1038 / tabiat02779. PMID  15318224. S2CID  4320974.
  39. ^ Unnikrishnan CH (2007 yil 21 sentyabr). "Ranbaxy-ga dori-darmonlarni tadqiq qilish rejalari". livemint.com.
  40. ^ Krieger J, Smeilus T, Kaiser M, Seo EJ, Efferth T, Giannis A (iyul 2018). "(-) - Artemisinin umumiy sintezi va biologik tekshiruvi: Artemisinin antimalarial faoliyati stereoospetsifik emas". Angewandte Chemie. 57 (27): 8293–8296. doi:10.1002 / anie.201802015. PMID  29723442.
  41. ^ Tilley L, Straimer J, Gnädig NF, Ralf SA, Fidok DA (sentyabr 2016). "Artemisinin Plasmodium falciparum-da harakat va qarshilik". Parazitologiya tendentsiyalari. 32 (9): 682–696. doi:10.1016 / j.pt.2016.05.010. PMC  5007624. PMID  27289273.
  42. ^ Winzeler EA, Manary MJ (2014 yil noyabr). "Antemalarial preparat artemisinin dori-darmonlarga chidamliligi genomikasi". Genom biologiyasi. 15 (11): 544. doi:10.1186 / s13059-014-0544-6. PMC  4283579. PMID  25470531.
  43. ^ Cravo P, Napolitano H, Culleton R (avgust 2015). "Genomika artemisine chidamli bezgak parazitlariga qarshi kurashga qanday hissa qo'shadi". Acta Tropica. 148: 1–7. doi:10.1016 / j.actatropica.2015.04.007. PMID  25910626.
  44. ^ Vang J, Zhang CJ, Chia WN, Loh CC, Li Z, Li YM va boshq. (Dekabr 2015). "Plasmodium falciparumda artemisinin haem tomonidan faollashtirilgan maqsadli yo'nalishi". Tabiat aloqalari. 6: 10111. Bibcode:2015 NatCo ... 610111W. doi:10.1038 / ncomms10111. PMC  4703832. PMID  26694030.
  45. ^ Germaniya PI, Aweeka FT (2008). "Artemisinin asosidagi kombinatsiyalangan davolash usullarining klinik farmakologiyasi". Klinik farmakokinetikasi. 47 (2): 91–102. doi:10.2165/00003088-200847020-00002. PMID  18193915. S2CID  24983411.
  46. ^ Noedl H, Se Y, Schaecher K, Smit BL, Socheat D, Fukuda MM (dekabr 2008). "G'arbiy Kambodjada artemisine chidamli bezgakka oid dalillar". Nyu-England tibbiyot jurnali. 359 (24): 2619–20. doi:10.1056 / NEJMc0805011. PMID  19064625.
  47. ^ Morelle R (2015 yil 20-oktabr). "Dori-darmonlarga chidamli bezgak Afrika chivinlariga yuqishi mumkin". BBC yangiliklari. Olingan 20 oktyabr 2015.
  48. ^ Dondorp AM, Nosten F, Yi P, Das D, Phyo AP, Tarning J va boshq. (2009 yil iyul). "Plazmodium falciparum bezgakdagi artemisinin qarshiligi". Nyu-England tibbiyot jurnali. 361 (5): 455–67. doi:10.1056 / NEJMoa0808859. PMC  3495232. PMID  19641202.
  49. ^ Phyo AP, Nxhoma S, Stepniewska K, Ashley EA, Nair S, McGready R va boshq. (2012 yil may). "Tailandning g'arbiy chegarasida artemisine chidamli bezgak paydo bo'lishi: uzunlamasına o'rganish". Lanset. 379 (9830): 1960–6. doi:10.1016 / S0140-6736 (12) 60484-X. PMC  3525980. PMID  22484134.
  50. ^ a b Briggs H (2014 yil 30-iyul). "Dori-darmonlarga chidamli bezgakka qarshi" radikal choralar "chaqirish". BBC yangiliklari. Olingan 2013-07-30.
  51. ^ a b Eshli EA, Dhorda M, Fairhurst RM, Amaratunga C, Lim P, Suon S va boshq. (2014 yil iyul). "Plazmodium falciparum bezgakda artemisinin qarshiligining tarqalishi". Nyu-England tibbiyot jurnali. 371 (5): 411–23. doi:10.1056 / NEJMoa1314981. PMC  4143591. PMID  25075834.
  52. ^ Ariey F, Vitkovski B, Amaratunga C, Begain J, Langlois AC, Khim N va boshq. (2014 yil yanvar). "Artemisinin-ga chidamli plazmodium falciparum bezgakning molekulyar markeri". Tabiat. 505 (7481): 50–5. Bibcode:2014 yil Nat.505 ... 50A. doi:10.1038 / tabiat12876. PMC  5007947. PMID  24352242.
  53. ^ "Giyohvand moddalarga qarshi immunitet" bezgakka qarshi kurashda muvaffaqiyatsizlikka uchrashi mumkin ". Jakarta Post. 2011 yil 23 aprel. Arxivlangan asl nusxasi 2016 yil 4 martda.
  54. ^ Ouji M, Augereau JM, Paloque L, Benoit-Vical F (2018). "Plazmodium falciparum artemisinin asosida kombinatsiyalangan davolanishga: Damoklning qilichi bezgakni yo'q qilish yo'lida". Parazit. 25: 24. doi:10.1051 / parazit / 2018021. PMC  5909375. PMID  29676250. ochiq kirish
  55. ^ a b v d Pirrung MC, Morehead AT Jr (1997). "Sesquiterpenesning sekvidekadasi, 1980-1994: A. qism. Asiklik va monosiklik sesquiterpenlar, 1-qism". Goldsmith D-da (tahrir). Tabiiy mahsulotlarning umumiy sintezi. 10. Nyu-York: John Wiley & Sons. 90-96 betlar. ISBN  978-0-470-12962-3.
  56. ^ Schmid G, Hofheinz V (1983). "Qinghaosuning umumiy sintezi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 105 (3): 624–625. doi:10.1021 / ja00341a054.
  57. ^ Acton N, Klayman DL (oktyabr 1985). "Artemisitene, Artemisia annua dan yangi sesquiterpene lakton endoperoksidi". Planta Medica. 51 (5): 441–2. doi:10.1055 / s-2007-969543. PMID  17342606.
  58. ^ Zhu C, Cook SP (2012 yil avgust). "(+) - artemisinin qisqa sintezi". Amerika Kimyo Jamiyati jurnali. 134 (33): 13577–9. doi:10.1021 / ja3061479. PMID  22866604.
  59. ^ "Artemisia annua kimyoviy tarkibi". China Materia Medica Xitoy jurnali. 2014-12-15. doi:10.4268 / cjcmm20142423. ISSN  1001-5302.
  60. ^ Lévesque F, Seeberger PH (2012 yil fevral). "Bezgakka qarshi dorining artemisinin doimiy oqim bilan sintezi". Angewandte Chemie. 51 (7): 1706–9. doi:10.1002 / anie.201107446. PMID  22250044.
  61. ^ Turconi J, Griolet F, Guevel R, Oddon G, Villa R, Geatti A va boshq. (2014). "Semizintetik artemisinin, sanoat ishlab chiqarishning kimyoviy yo'li". Organik jarayonlarni o'rganish va rivojlantirish. 18 (3): 417–422. doi:10.1021 / op4003196.
  62. ^ To'p P (2016). "Odam tomonidan yaratilgan: sintetik hayot tarixi". Distillashlar. 2 (1): 15–23. Olingan 20 mart 2018.
  63. ^ Ro DK, Paradise EM, Ouellet M, Fisher KJ, Newman KL, Ndungu JM va boshq. (2006 yil aprel). "Ishlab chiqarilgan xamirturushda bezgakka qarshi dori prekursori artemisinik kislota ishlab chiqarish". Tabiat. 440 (7086): 940–3. Bibcode:2006 yil natur.440..940R. doi:10.1038 / nature04640. PMID  16612385. S2CID  3199654.
  64. ^ a b Pantjushenko E. "Sanofi and PATH announce the launch of large-scale production of semisynthetic artemisinin against malaria". PATH.
  65. ^ Pantjushenko E. "Semisynthetic artemisinin achieves WHO prequalification". Yo'l. Olingan 8 fevral 2014.
  66. ^ van Herpen TW, Cankar K, Nogueira M, Bosch D, Bouwmeester HJ, Beekwilder J (December 2010). Yang H (ed.). "Nicotiana benthamiana as a production platform for artemisinin precursors". PLOS ONE. 5 (12): e14222. Bibcode:2010PLoSO...514222V. doi:10.1371/journal.pone.0014222. PMC  2997059. PMID  21151979.
  67. ^ Lapkin AA, Peters M, Greiner L, Chemat S, Leonhard K, Liauw MA, Leitner W (2010). "Screening of new solvents for artemisinin extraction process using ab initio methodology". Yashil kimyo. 12 (2): 241–251. doi:10.1039/b922001a. and literature cited therein
  68. ^ a b "Report of the Artemisinin Enterprise Conference 2008" (PDF). Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2014-06-17. Olingan 2011-07-12.
  69. ^ "Cure all?". Iqtisodchi. 2014 yil 25-yanvar. Olingan 2016-10-22.
  70. ^ "Artemisinin combination therapies". CNAP Artemisia Project. York universiteti. Arxivlandi asl nusxasi 2012-10-05 kunlari. Olingan 2011-07-12.
  71. ^ "Guilin Pharmaceutical ─ The world's first producer of WHO prequalified artesunate for injection for severe malaria". mmv.org. 2010. Arxivlangan asl nusxasi 2016-10-22 kunlari. Olingan 2016-10-22.
  72. ^ "Effectiveness of Non-Pharmaceutical Forms of Artemisia annua L. against malaria". Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti. Global Malaria Programme. Position Statement (June 2012). Retrieved April 2020.
  73. ^ Peplow M (April 2013). "Sanofi launches malaria drug production to maintain stability in artemisinin availability". Chemistryworld Online. RSC. Olingan 2013-04-19.
  74. ^ Palmer E (19 August 2014). "Sanofi" semizintetik artemisinindan ishlab chiqarilgan yangi bezgakni davolashni etkazib beradi'". Fierce Pharma Manufacturing. Olingan 2014-09-14.
  75. ^ Opiyo N, Yamey G, Garner P (March 2016). "Subsidising artemisinin-based combination therapy in the private retail sector". Tizimli sharhlarning Cochrane ma'lumotlar bazasi. 3: CD009926. doi:10.1002/14651858.cd009926.pub2. PMC  4916935. PMID  26954551.
  76. ^ Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (July 2014). "Etymologia: Artemisinin". Rivojlanayotgan yuqumli kasalliklar. 20 (7): 1217. doi:10.3201/eid2007.ET2007. PMC  4073852.
  77. ^ "Medical manuscripts from Ma Wang Dui". Qinghaosu Project.
  78. ^ Burns W. "Zhou Hou Bei Ji Fang" [Handy Therapies for Emergencies]. Qinghaosu Project.
  79. ^ Burns W. "Qinghaosu Project website". Blogspot. Olingan 8 avgust 2014.
  80. ^ Jianfang Z (2006). A Detailed Chronological Record of Project 523 and the Discovery and Development of Qinghaosu (Artemisinin). ISBN  9781622121649.
  81. ^ a b v d e f g Miller LH, Su X (September 2011). "Artemisinin: discovery from the Chinese herbal garden". Hujayra. 146 (6): 855–8. doi:10.1016 / j.cell.2011.08.024. PMC  3414217. PMID  21907397.
  82. ^ Xitoy Fanlar akademiyasi, tahrir. (1999 yil noyabr). Xianday Xanyu Sidian 现代 汉语 词典 [Zamonaviy xitoy lug'ati] (in Chinese) (3rd (revised) ed.). Pekin: Tijorat matbuoti. p. 1204. ISBN  7-100-01777-7. OCLC  41467509. 素：...5. 带有根本性质的物质 'substance with the fundamental properties of'
  83. ^ Hao C (2011-09-29). "Lasker Award Rekindles Debate Over Artemisinin's Discovery". Ilm-fan. Olingan 2014-01-07.
  84. ^ Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group (December 1979). "Antimalaria studies on Qinghaosu". Xitoy tibbiyot jurnali. 92 (12): 811–6. PMID  117984.
  85. ^ Fairhurst RM, Nayyar GM, Breman JG, Hallett R, Vennerstrom JL, Duong S, et al. (Avgust 2012). "Artemisinin-resistant malaria: research challenges, opportunities, and public health implications". Amerika tropik tibbiyot va gigiena jurnali. 87 (2): 231–241. doi:10.4269 / ajtmh.2012.12-0025. PMC  3414557. PMID  22855752.
  86. ^ Neil DM (January 17, 2012). "For Intrigue, Malaria Drug Gets the Prize". Nyu-York Tayms. Olingan 20 aprel 2013.
  87. ^ "WHO calls for an immediate halt to provision of single-drug artemisinin malaria pills" (Matbuot xabari). Jahon Sog'liqni saqlash tashkiloti. 2006 yil 19-yanvar.
  88. ^ Weise E (September 12, 2011). "'America's Nobel' awarded to Chinese scientist". USA Today. Olingan 2011-09-12.

Qo'shimcha o'qish

Tashqi havolalar

  • "Defeating the Curse". BBC Ufq. Artemisinin has proven to be the most effective anti-malarial drug ever produced.