Serotonin-dopaminni qaytarib olish inhibitori - Serotonin–dopamine reuptake inhibitor

Kimyoviy tuzilishi monoamin va indol neyrotransmitter serotonin.
Monoaminning kimyoviy tuzilishi va katekolamin neyrotransmitter dopamin.

A serotonin-dopaminni qaytarib olish inhibitori (SDRI) ning bir turi dori sifatida ishlaydi qaytarib olish inhibitori ning monoamin neyrotransmitterlar serotonin va dopamin ning harakatlarini blokirovka qilish orqali serotonin tashuvchisi (SERT) va dopamin tashuvchisi (DAT) navbati bilan. Bu o'z navbatida o'sishga olib keladi hujayradan tashqari serotonin va dofamin kontsentratsiyasi va shuning uchun ortishi serotonerjik va dopaminerjik nörotransmisyon.

Yaqindan bog'liq bo'lgan dori turi a serotonin-dopamin ajratuvchi vosita (SDRA).

SNDRI bilan taqqoslash

Ga bog'liq serotonin-norepinefrin-dofaminni qaytarib olish inhibitörleri (SNDRI), bu ham qaytarib olishni inhibe qiladi noradrenalin serotonin va dopamin bilan bir qatorda, SDRI'larning ba'zi holatlarda kamayishi kutilishi mumkin yon effektlar, ya'ni uyqusizlik, ishtahani yo'qotish, tashvish va yurak urish tezligi va qon bosimi o'zgarishlar.[1]

SDRIlarga misollar

Kabi boshqa monoaminni qaytarib olish inhibitörlerinden farqli o'laroq serotonin-norepinefrinni qaytarib olish inhibitörleri (SNRI) va norepinefrin-dopaminni qaytarib olish inhibitörleri (NDRI), shunga o'xshash narsa uchun kimyoviy tuzilmalar ularning substratlar, ajrashish juda qiyin qarindoshlik dan ma'lumotlar bazasi uchun norepinefrin tashuvchisi (NET) va faqat dopaminni qayta tiklashni inhibe qiladi.[2] Natijada, tanlangan dopaminni qaytarib olish inhibitörleri (DRI) kam uchraydi va taqqoslash mumkinki, SDRIlar bundan ham ko'proq.

Farmatsevtik preparatlar

Medifoksamin (Cledial, Gerdaxyl) - bu antidepressant SDRI vazifasini bajaruvchi kabi ko'rinadi 5-HT2 retseptorlari antagonist.[3] Sibutramin (Reductil, Meridia, Siredia, Sibutrex) olib qo'yilgan anorektik o'zi molekula sifatida in vitro bu SNDRI, ammo afzalroq SDRI bo'lib, navbati bilan serotonin va dofaminni norepinefrindan qaytarib olishni inhibe qilish uchun 18,3 va 5,8 baravar afzallik beriladi.[4] Biroq, metabolitlar sibutramin sezilarli darajada kuchliroq va turli xil nisbatlarga ega monoaminni qaytarib olishni inhibatsiyasi taqqoslaganda va sibutramin ta'sir ko'rsatmoqda jonli ravishda asosan a oldingi dori ularga; Shunga ko'ra, dopaminni qaytarib olishning juda zaif inhibisyoniga ega bo'lgan inson ko'ngillilarida SNRI (norepinefrin va serotoninni qaytarib olishni inhibe qilish uchun 73% va 54% navbati bilan) (16%).[5][6][7]

Sertralin

Sertralin (Zoloft) bu a selektiv serotoninni qaytarib olish inhibitori (SSRI), ammo antidepressantlarning aksariyati orasida u nisbatan yuqori (nanomolar ) qarindoshlik DAT uchun ham.[8][9][10] Shunday qilib, klinik jihatdan dopaminni qayta tiklashni zaiflashtirishi mumkin,[11] ayniqsa yuqori dozalarda.[12] Shu sababli, sertralin ba'zan SDRI deb ta'riflangan.[13] Bu juda muhimdir, chunki dopamin tarkibiga kiradi deb o'ylashadi patofiziologiya depressiya va serotoninga qo'shimcha ravishda sertralin bilan dopaminerjik signalizatsiyani kuchayishi qo'shimcha foyda keltirishi mumkin. depressiya.[12]

Tatsumi va boshq. (1997) K ni topdimen SERT, DAT va NET da sertralinning qiymatlari mos ravishda 0,29, 25 va 420 nM.[8] The selektivlik SERT uchun Sertralinning DAT bo'yicha ko'rsatkichi 86 baravarni tashkil etdi.[8] Qanday bo'lmasin, tadqiqotda baholangan antidepressantlarning keng assortimentidan sertralin ularning barchasining DAT ga eng yuqori yaqinligini, hatto norepinefrin-dopaminni qaytarib olish inhibitörleri (NDRI) nomifensin (Kmen = 56 nM) va bupropion (Kmen = 520 nM).[8][9] Sertraline, shuningdek, NDRI kabi DATga o'xshashlikka ega deb aytiladi metilfenidat.[9] Shunisi e'tiborga loyiqki tametralin (CP-24,441), juda yaqin analog sertralin va undan dastlab sertralin olingan birikma hech qachon sotilmagan NDRI hisoblanadi.[14]

50 dan 200 mg gacha bo'lgan sertralinning yagona dozalari natijaga olib kelishi aniqlandi plazmadagi eng yuqori konsentratsiyalar 20 dan 55 ng / ml gacha (65-180 nM),[15] 200 mg / kunlik sertralin bilan surunkali davolashda, tavsiya etilgan maksimal dozada, plazmadagi maksimal darajalar 118 dan 166 ng / ml (385-542 nM) gacha bo'lganligi aniqlandi.[16] Biroq, sertralin juda yuqori plazmadagi oqsil bilan bog'langan, chegaralangan qismi 98,5% bilan.[16] Demak, atigi 1,5% bepul va nazariy jihatdan biofaol.[16] Ushbu foizga asoslanib, sertralinning erkin kontsentratsiyasi eng ko'pi bilan 2,49 ng / ml (8,13 nM) ni tashkil etadi, bu K ning atigi uchdan bir qismiga teng.men Tatsumi va boshqalarning ahamiyati. DAT da sertralin bilan topilgan.[8] 400 mg / kunlik juda ko'p miqdordagi sertralinning dozasi plazmadagi eng yuqori konsentratsiyani taxminan 250 ng / ml (816 nM) ga etkazishi aniqlandi.[16] Buning hisobiga 3.75 ng / ml (12.2 nM) erkin kontsentratsiyasi olib keladi, bu esa K ning atigi yarmiga tengmen DAT uchun sertralin.[8]

Shunday qilib, sertralin tavsiya etilgan maksimal klinik dozadan yuqori darajada klinik qo'llaniladigan dozalarda ham dopaminni qaytarib olishini inhibe qilishi mumkin emas.[11] Bu uning SERT uchun DAT bo'yicha 86 barobar selektivligiga mos keladi va shuning uchun dofaminni qaytarib olishni inhibe qilish uchun sertralinning 100 baravar yuqori darajasi talab qilinadi.[11] Shunga ko'ra, sertralin juda past potentsialni suiiste'mol qilish va hatto klinik dozalarda noqulay bo'lishi mumkin,[17] a ish bo'yicha hisobot sertralin suiiste'mol qilish kabi dopaminerjik ta'sirlarni tasvirlab berdi eyforiya, aqliy haddan tashqari faollik va gallyutsinatsiyalar faqat dozada normal maksimaldan 56 marta va me'yordan 224 marta ko'p.[18] Shu sabablarga ko'ra klinik dozalarda sertralin bilan dopaminni qaytarib olishning sezilarli darajada inhibatsiyasi ziddiyatli bo'lib, DATning sertralin bilan ishg'ol qilinishi ko'plab mutaxassislar tomonidan klinik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanmoqda.[19]

Tadqiqot kimyoviy moddalari

Liming Shao so'zlariga ko'ra 16-aralashma:[20]
Murakkab 16b. Qarama-qarshi enantiomer ent-16b. (Manning 2009 yil)

Hozirgi kunda tadqiqotlarda ma'lum bo'lgan ikkita SDRI mavjud RTI-83 va UWA-101,[21][22] boshqa bog'liq birikmalar ham ma'lum bo'lsa-da.[23][24] Uning asosida kimyoviy tuzilish, UWA-101 aslida ba'zi bir faoliyatlarga ega bo'lishi mumkin ozod qiluvchi agent va agar shunday bo'lsa, RTI-83dan farqli o'laroq, u sof ma'noda SDRI bo'lmaydi va SDRA ham bo'ladi.[22] Manning va boshq. SERT va DAT uchun yaxshi bog'lovchi selektivligi bo'lgan ikkita yuqori afinali MAT-ligandni, ya'ni 4-indolil va 1-naftil arilalkilaminlarni taqdim etdi ent-16b (Kmen 0.82, 3.8, 4840 nM SERT, DAT, NET uchun) va entMos ravishda -13b.[25] AN-788 (NSD-788) - bu boshqa SDRI va davolash uchun ishlab chiqilgan depressiv va tashvishlanish buzilishi.[26]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Banklar, Metyu L.; Bauer, Kleyton T.; Blu, Bryus E.; Rotman, Richard B.; Partilla, Jon S.; Baumann, Maykl X.; Negus, S. Stivens (2014). "Erkak kalamushlari va rezus maymunlarida norepinefrinni chiqarish qobiliyati turlicha bo'lgan ikki tomonlama dopamin / serotoninli relezerlarning suiiste'mol qilish bilan bog'liq ta'siri". Eksperimental va klinik psixofarmakologiya. 22 (3): 274–284. doi:10.1037 / a0036595. ISSN  1936-2293. PMC  4067459. PMID  24796848.
  2. ^ Rotman RB, Blough BE, Baumann MH (2007). "Ikki tomonlama dopamin / serotonin ajratuvchi moddalar stimulyator va alkogolga qaramlik uchun potentsial dorilar sifatida". AAPS jurnali. 9 (1): E1-10. doi:10.1208 / aapsj0901001. PMC  2751297. PMID  17408232.
  3. ^ Gainsborough N, Nelson ML, Maskrey V, Swift CG, Jekson SH (1994). "Sog'lom keksa ko'ngillilarga og'iz orqali yuborilgandan so'ng medifoksamin farmakokinetikasi va farmakodinamikasi". Yevro. J. klinikasi. Farmakol. 46 (2): 163–6. doi:10.1007 / bf00199882. PMID  8039537.
  4. ^ Oh, Sangmi; Kim, Koon; Chung, yosh; Shong, Minxo; Park, Seung (2009). "Semirib ketishga qarshi vositalar: terapevtik mavjudotlarning tarkibiy tasnifiga e'tiborni qaratish". Tibbiy kimyoning dolzarb mavzulari. 9 (6): 466–481. doi:10.2174/156802609788897862. ISSN  1568-0266. PMID  19689361.
  5. ^ Kim, K A; Qo'shiq, V K; Park, JY (2009). "Sogut koreys sub'ektlarida sibutramin farmakokinetikasi bilan CYP2B6, CYP3A5 va CYP2C19 genetik polimorfizmlari assotsiatsiyasi". Klinik farmakologiya va terapiya. 86 (5): 511–518. doi:10.1038 / clpt.2009.145. ISSN  0009-9236. PMID  19693007.
  6. ^ Xofbauer, Karl (2004). Semirib ketishning farmakoterapiyasi: variantlar va alternativalar. Boka Raton, Fla: CRC Press. ISBN  978-0-415-30321-7.
  7. ^ "Meridia (sibutramin gidroxlorid monohidrat) yorlig'i" (PDF). Abbott Laboratories, Shimoliy Chikago, IL 60064, AQSh. Olingan 6 fevral 2016.
  8. ^ a b v d e f Tatsumi M, Groshan K, Bleykli RD, Richelson E (1997). "Odam monoamin tashuvchilarida antidepressantlar va ular bilan bog'liq birikmalarning farmakologik profili". Yevro. J. Farmakol. 340 (2–3): 249–58. doi:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  9. ^ a b v Richelson E (2001). "Antidepressantlarning farmakologiyasi". Mayo klinikasi. Proc. 76 (5): 511–27. doi:10.4065/76.5.511. PMID  11357798.
  10. ^ Xyu C. Xemmings; Talmage D. Egan (2012 yil 6-dekabr). Anesteziya uchun farmakologiya va fiziologiya bo'yicha elektron kitob: asoslari va klinik qo'llanilishi. Elsevier sog'liqni saqlash fanlari. 183– betlar. ISBN  978-1-4557-3793-2.
  11. ^ a b v Tomas L. Lemke; Devid Uilyams (2008). Foyening tibbiy kimyo tamoyillari. Lippincott Uilyams va Uilkins. 569– betlar. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  12. ^ a b Dunlop BW, Nemeroff CB (2007). "Dopaminning depressiya patofizyologiyasidagi o'rni". Arch. General psixiatriya. 64 (3): 327–37. doi:10.1001 / arxpsik.64.3.327. PMID  17339521.
  13. ^ Rojer N. Rozenberg (2003). Nevrologik va psixiatrik kasalliklarning molekulyar va genetik asoslari. Butterworth-Heinemann. 738– betlar. ISBN  978-0-7506-7360-0.
  14. ^ Tomas L. Lemke; Devid A. Uilyams (2012 yil 24-yanvar). Foyening tibbiy kimyo tamoyillari. Lippincott Uilyams va Uilkins. 600- betlar. ISBN  978-1-60913-345-0.
  15. ^ MacQueen G, B tug'ilgan L, Shtayner M (2001). "Sertralinning serotoninni qaytarib olish inhibitori: uning profili va psixiatrik kasalliklarda ishlatilishi". CNS Drug Rev.. 7 (1): 1–24. doi:10.1111 / j.1527-3458.2001.tb00188.x. PMC  6741657. PMID  11420570.
  16. ^ a b v d DeVane CL, Liston HL, Markowitz JS (2002). "Sertralinning klinik farmakokinetikasi". Farmakokinet klinikasi. 41 (15): 1247–66. doi:10.2165/00003088-200241150-00002. PMID  12452737.
  17. ^ Nutt DJ (2003). "O'lim va qaramlik: selektiv serotoninni qaytarib olish inhibitörleri bilan bog'liq hozirgi tortishuvlar". J. Psixofarmakol. (Oksford). 17 (4): 355–64. doi:10.1177/0269881103174019. PMID  14870946.
  18. ^ D'Urso, P. (1996). "Sertralinni suiiste'mol qilish". Klinik farmatsiya va terapiya jurnali. 21 (5): 359–360. doi:10.1111 / j.1365-2710.1996.tb00031.x. ISSN  0269-4727. PMID  9119919.
  19. ^ Stiven M. Stal (2013 yil 11 aprel). Stalning muhim psixofarmakologiyasi: nevrologik asoslar va amaliy qo'llanmalar. Kembrij universiteti matbuoti. 530- betlar. ISBN  978-1-139-83305-9.
  20. ^ Shao, ohak; Ma, Tszianu; Vang, Fentszyan; Malkom, Skott S.; Xevitt, Maykl S.; Kempbell, Una S.; Spayser, Nensi A.; Xardi, Larri V.; Shrayber, Rudi; Nayza, Kerri L.; Varney, Mark A. (2011). "1- (3,4-diklorofenil) -N, N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-amin, ikkilamchi serotonin va dopaminni qaytarib olish inhibitori". Bioorganik va tibbiy kimyo xatlari. 21 (1): 520–523. doi:10.1016 / j.bmcl.2010.10.086. PMID  21095126.
  21. ^ Blough BE, Abraham P, Lewin AH, Kuhar MJ, Boja JW, Carroll FI (sentyabr 1996). "3 beta- (4'-alkil-, 4'-alkenil-, va 4'-alkinilfenil) nortropan-2 beta-karboksilik kislota metil efirlarining sintezi va transportirovka qilish xususiyatlari: serotonin tashuvchisi selektiv analoglari". Tibbiy kimyo jurnali. 39 (20): 4027–35. doi:10.1021 / jm960409s. PMID  8831768.
  22. ^ a b Johnston TH, Millar Z, Huot P va boshq. (2012 yil fevral). "Psixoaktivlik va sitotoksiklikka ega bo'lmagan yangi MDMA analogi, UWA-101, parkinsoniyalik primatlarda l-DOPA foydasini oshiradi". FASEB J. 26 (5): 2154–63. doi:10.1096 / fj.11-195016. PMID  22345403.
  23. ^ Jin S, Navarro XA, Kerol FI (Dekabr 2008). "Dopamin va serotonin tashuvchilarga yuqori afinitansga ega va noradrenalina tashuvchiga past afinitetga ega bo'lgan 3-feniltropan analoglarini yaratish". Tibbiy kimyo jurnali. 51 (24): 8048–56. doi:10.1021 / jm801162z. PMC  2841478. PMID  19053748.
  24. ^ Jin S, Navarro XA, Ayvi Kerol F (Iyul 2009). "Monobamin tashuvchilar uchun 3beta- (4-alkiltio, -metilsülfinil va -metilsülfonilfenil) tropan va 3beta- (4-alkiltiofenil) nortropan hosilalarining sintezi va tuzilish-faollik munosabatlari". Bioorganik va tibbiy kimyo. 17 (14): 5126–32. doi:10.1016 / j.bmc.2009.05.052. PMC  2747657. PMID  19523837.
  25. ^ Manning JR, Sexton T, Childers SR, Devies HM (yanvar 2009). "1-naftil va 4-indolil arilalkilaminlar selektiv monoaminni qaytarib olish inhibitori sifatida". Bioorg. Med. Kimyoviy. Lett. 19 (1): 58–61. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.11.022. PMID  19038547.
  26. ^ "AN 788 - AdisInsight".

Tashqi havolalar