Prednizon - Prednisone

"Nizon" qayta yo'naltirishlar. San'atshunos uchun qarang Pol Nizon.
Buni chalkashtirib yubormaslik kerak Prednizolon.

Prednizon
Prednisone.svg
Prednisone2.png
Klinik ma'lumotlar
Savdo nomlariDeltasone, Liquid Pred, Orasone va boshqalar
AHFS /Drugs.comMonografiya
MedlinePlusa601102
Litsenziya ma'lumotlari
Homiladorlik
toifasi
  • AU: A
  • BIZ: C (Xavf chiqarib tashlanmaydi)
Marshrutlari
ma'muriyat		Og'iz orqali
ATC kodi
Huquqiy holat
Huquqiy holat
Farmakokinetik ma'lumotlar
Bioavailability70%
Metabolizmprednizolon (jigar )
Yo'q qilish yarim hayotKattalarda 3 soatdan 4 soatgacha. Bolalarda 1 soatdan 2 soatgacha[1]
AjratishBuyrak
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
ECHA ma'lumot kartasi100.000.147 Buni Vikidatada tahrirlash
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC21H26O5
Molyar massa358.434 g · mol−1
3D model (JSmol )
Erish nuqtasi230 ° C (446 ° F)
 ☒NtekshirishY (bu nima?)  (tasdiqlash)

Prednizon a glyukokortikoid asosan ishlatiladigan dorilar immunitet tizimini bostirish va kamayadi yallig'lanish kabi sharoitlarda Astma, KOAH va revmatologik kasalliklar.[2] Bundan tashqari, davolash uchun ishlatiladi yuqori qon kaltsiy sababli saraton va buyrak usti etishmovchiligi boshqa steroidlar bilan bir qatorda.[2] U og'iz orqali olinadi.[2]

Uzoq muddatli foydalanish bilan keng tarqalgan yon ta'sirlarni o'z ichiga oladi katarakt, suyaklarning yo'qolishi, oson ko'karishlar, mushaklarning kuchsizligi va po'stloq.[2] Boshqa yon ta'sirlarga vazn ortishi, shishish, yuqori qon shakar, yuqtirish xavfi ortadi va psixoz.[3][2] Odatda u xavfsiz deb hisoblanadi homiladorlik va past dozalar qachon xavfsiz ko'rinadi emizish.[4] Uzoq muddatli foydalanishdan keyin prednizonni asta-sekin to'xtatish kerak.[2]

Prednizon konvertatsiya qilinishi kerak prednizolon faollashguncha jigar tomonidan.[5][6] Keyin prednizolon bog'lanadi glyukokortikoid retseptorlari, ularni faollashtirish va o'zgarishlarni boshlash gen ekspressioni.[3]

Prednizon 1954 yilda patentlangan va 1955 yilda AQShda tibbiy maqsadlarda foydalanish uchun tasdiqlangan.[2][7] U sifatida mavjud umumiy dorilar.[2] 2018 yilda bu 25 milliondan ortiq retseptlar bilan Qo'shma Shtatlarda eng ko'p buyurilgan 20-dori edi.[8][9]

Tibbiy maqsadlarda foydalanish

Prednizon turli xillar uchun ishlatiladi otoimmun kasalliklar va yallig'lanish kasalliklari, shu jumladan Astma, podagra, KOAH, CIDP, revmatik kasalliklar, allergik buzilishlar, ülseratif kolit va Crohn kasalligi, poliangiit bilan granulomatoz, adrenokortikal etishmovchilik, giperkalsemiya saraton tufayli, tiroidit, laringit, og'ir sil kasalligi, uyalar, lipid pnevmonit, perikardit, skleroz, nefrotik sindrom, sarkoidoz, ta'sirini engillashtirish uchun shingil, lupus, myasteniya gravis, eman zahari chalinish xavfi, Ménière kasalligi, otoimmun gepatit, ulkan hujayrali arterit, Gerksgeymer reaktsiyasi davolash paytida keng tarqalgan sifiliz, Duxenne mushak distrofiyasi, üveit, va keyin rad oldini olish uchun dori rejimining bir qismi sifatida organ transplantatsiyasi.[10][11][12]

Prednizon davolashda ham ishlatilgan O'chokli bosh og'rig'i va klaster bosh og'rig'i va og'ir uchun aft yarasi.[13] Prednizon an sifatida ishlatiladi o'smaga qarshi dori.[14] Bu davolashda muhim ahamiyatga ega o'tkir limfoblastik leykemiya, Hodgkin bo'lmagan limfomalar, Xojkin limfomasi, ko'p miyeloma va boshqa gormonlarga sezgir o'smalar, boshqa saratonga qarshi dorilar bilan birgalikda.

Prednizon dekompensatsiyalangan davolashda ishlatilishi mumkin yurak etishmovchiligi diuretiklarga buyrak ta'sirchanligini oshirish, ayniqsa yurak etishmovchiligi ko'p miqdordagi ilmoq diuretikasi bilan refrakter diuretik qarshilikka ega bemorlar.[15][16][17][18][19][20] Ushbu maqsad uchun harakat mexanizmi nuqtai nazaridan: prednizon, a glyukokortikoid, atriyalga buyrak ta'sirchanligini yaxshilashi mumkin natriuretik peptid buyrak ichki medullar yig'uvchi kanalida natriyuretik peptid retseptorlari A zichligini oshirib, shu bilan kuchli diurezni keltirib chiqaradi.[21]

Yuqori dozalarda u organ transplantatsiyasidan keyin rad etishning oldini olish uchun ishlatilishi mumkin.[2]

Yon effektlar

Mikrograf ning yog'li jigar, uzoq muddatli prednizondan foydalanish tufayli ko'rish mumkin. Trikromli dog '.

Qisqa muddatli nojo'ya ta'sirlarga, barcha glyukokortikoidlar singari, yuqori qon kiradi glyukoza darajalari (ayniqsa, bemorlarda qandli diabet yoki qon glyukozasini ko'paytiradigan boshqa dorilarga, masalan takrolimus ) va mineralokortikoid suyuqlikni ushlab turish kabi ta'sirlar.[22] Prednizonning mineralokortikoid ta'sirlari unchalik katta emas, shuning uchun ham buyrak usti etishmovchiligini boshqarishda foydalanilmaydi, agar kuchli mineralokortikoid bir vaqtda yuborilmasa.

Bu ham sabab bo'lishi mumkin depressiya yoki depressiv alomatlar va tashvish ayrim shaxslarda.[23][24]

Uzoq muddatli yon ta'sirlarni o'z ichiga oladi Kushing sindromi, steroid demans sindromi,[25] trunkal vazn yig'moq, osteoporoz, glaukoma va katarakt, qandli diabet 2 turi va depressiya dozani kamaytirish yoki to'xtatish paytida.[26] Prednizon ham natijaga olib keladi leykotsitoz.[27]

Mayor

Manba:[22]

Kichik

Manba:[22]

Qaramlik

Buyrak usti agar prednizon etti kundan ko'proq vaqt davomida qabul qilinadigan bo'lsa, bostirish boshlanadi. Oxir oqibat, bu tananing tabiiy kortikosteroidlarni (ayniqsa kortizol) ishlab chiqarish qobiliyatini vaqtincha yo'qotishiga olib kelishi mumkin, bu esa prednizonga bog'liqlikni keltirib chiqaradi. Shu sababli, etti kundan ortiq vaqt davomida qabul qilingan bo'lsa, prednizonni to'satdan to'xtatmaslik kerak; o'rniga, dozani asta-sekin kamaytirish kerak. Bu sutdan ajratish jarayoni prednizonon qisqa bo'lsa, bir necha kundan ortiq davom etishi mumkin, ammo bir necha hafta yoki bir necha oy davom etishi mumkin[29] agar bemor uzoq muddatli davolanishda bo'lsa. To'satdan olib tashlash an-ga olib kelishi mumkin Addison inqirozi. Surunkali terapiya bilan shug'ullanadiganlar uchun kun davomida dozani almashtirish buyrak usti bezining funktsiyasini saqlab qolishi va shu bilan yon ta'sirini kamaytirishi mumkin.[30]

Glyukokortikoidlar ikkalasining ham teskari ta'sirini inhibe qiladi gipotalamus, kamayadi kortikotropinni chiqaradigan gormon (CRH) va kortikotroflar ichida oldingi gipofiz miqdori kamayib, bez adrenokortikotropik gormon (ACTH). Shu sababli, prednizon kabi glyukokortikoid analoglari glyukokortikoidlarning tabiiy sintezini pasaytiradi. Ushbu mexanizm qisqa vaqt ichida qaramlikka olib keladi va agar dorilar tezda olib tashlansa xavfli bo'lishi mumkin. Organizmda CRH va ACTH sintezini boshlash va buyrak usti bezlari yana normal ishlashini boshlash uchun vaqt bo'lishi kerak.

Prednizon bostirilishiga olib kelishi mumkin gipotalamus-gipofiz-buyrak usti (HPA) o'qi agar bir necha hafta davomida 7-10 mg yoki undan yuqori dozalarda ishlatilsa. Bu organizm tomonidan har kuni ishlab chiqariladigan endogen kortizol miqdoriga teng. Shunday qilib, HPA o'qi bostirila boshlaydi va atrofiya. Agar shunday bo'ladigan bo'lsa, buyrak usti beziga o'z faoliyatini tiklash va steroidlarning endogen hosil bo'lishini ta'minlash uchun etarli vaqt berish uchun odamlarni prednizondan asta-sekin toraytirmoq kerak. Yuqori darajadagi stressni boshdan kechirayotgan (masalan, kasallik, jarrohlik, travma va boshqalar) HPA o'qini bostirganlarda qo'shimcha dozalar yoki "stress dozalari" talab qilinishi mumkin. Bunday vaziyatlarda buni qilmaslik hayot uchun xavfli bo'lishi mumkin.[iqtibos kerak ]

Cheklash

Kortikosteroidlarni olib tashlashda dozani kamaytirishning kattaligi va tezligi davolanayotgan asosiy holat va bemorning retsidiviya ehtimoli va kortikosteroid bilan davolanish davomiyligi kabi individual omillarni hisobga olgan holda har holda aniqlanishi kerak. Tizimli kortikosteroidlarni bosqichma-bosqich olib tashlashni kasallik qaytalanishi mumkin bo'lmagan va quyidagilarga ega bo'lganlarda ko'rib chiqish kerak:

  • 1 haftadan ko'proq vaqt davomida har kuni 40 mg dan ortiq prednizon (yoki unga tenglashtirilgan) qabul qilindi
  • kechqurun takroriy dozalar berildi
  • 3 xaftadan ko'proq davolangan
  • yaqinda takroriy kurslar (ayniqsa, 3 haftadan ko'proq vaqt davomida o'tkazilsa)
  • uzoq muddatli terapiyani to'xtatgandan keyin 1 yil ichida qisqa kursdan o'tdi
  • buyrak usti bezining boshqa sabablari

Tizimli kortikosteroidlar kasalligi qaytalanishi ehtimoli kam bo'lgan va 3 xafta yoki undan kam muddat davolangan va yuqorida tavsiflangan bemor guruhlariga kiritilmagan odamlarda to'satdan to'xtatilishi mumkin.

Kortikosteroidlarni olib tashlash paytida dozani fiziologik dozalarga qadar tezda kamaytirish mumkin (kuniga 7,5 mg prednizolonga teng) va keyin sekinroq kamaytirilishi mumkin. Kasallikni to'xtatish paytida kasallikning qaytalanishini oldini olish uchun uni baholash kerak bo'lishi mumkin.[31]

Farmakologiya

Prednizon - bu yallig'lanishga qarshi va immunosupressiv xususiyatlari uchun ishlatiladigan sintetik glyukokortikoid.[32][33] Prednizon preparatdir; u jigarda 11-b-HSD bilan faol dori prednizolonga metabollanadi. Prednizon jigar metabolizmiga o'tguncha sezilarli biologik ta'sirga ega emas prednizolon.[34]

Farmakokinetikasi

Prednizon oshqozon-ichak traktida so'riladi va yarim umri 2-3 soat.[33] uning tarqalish hajmi 0,4-1 L / kg ni tashkil qiladi.[35] Preparat sitokrom P450 fermentlari yordamida jigar metabolizmi bilan tozalanadi. Metabolitlar safro va siydik bilan ajralib chiqadi.[35]

Sanoat

Prednizon 20 mg oral tabletka

Farmatsevtika sanoati uchun prednizon tabletkalari qo'llaniladi kalibrlash ning eritmani sinash ga muvofiq uskunalar Amerika Qo'shma Shtatlari farmakopiyasi (USP).

Kimyo

Prednizon - bu sintetik homiladorlik kortikosteroid va lotin ning kortizon va shuningdek, δ sifatida tanilgan1-kortizon yoki 1,2-dehidrokortizon yoki 17a, 21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,11,20-trion kabi.[36][37]

Tarix

Prednizon va prednizolonning birinchi izolyatsiyasi va tuzilishini aniqlash 1950 yilda amalga oshirildi Artur Nobile.[38][39][40] Birinchi prednizonning tijorat maqsadlarida sintezi 1955 yilda Schering korporatsiyasining laboratoriyalarida amalga oshirildi, keyinchalik bu Schering-Plow Corporation, Artur Nobile va uning hamkasblari tomonidan.[41] Ular buni aniqladilar kortizon bakteriyalar tomonidan prednizonga mikrobiologik oksidlanishi mumkin Corynebacterium simplex. Xuddi shu jarayon tayyorlash uchun ishlatilgan prednizolon dan gidrokortizon.[42]

Sichqonlarda ushbu birikmalarning kortizon va gidrokortizonga nisbatan kuchaygan adrenokortikoid faolligi ko'rsatildi.[42]

Prednizon va prednizolon 1955 yilda Schering va Upjohn tomonidan Meticorten savdo markasi bilan kiritilgan.[43] va Delta-Kortef,[44] navbati bilan. Ushbu retsept bo'yicha dori-darmonlar endi bir qator ishlab chiqaruvchilar tomonidan umumiy dorilar sifatida mavjud.

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Pickup ME (1979). "Prednizon va prednizolonning klinik farmakokinetikasi". Klinik farmakokinetikasi. 4 (2): 111–28. doi:10.2165/00003088-197904020-00004. PMID  378499. S2CID  12218704.
  2. ^ a b v d e f g h men "Mutaxassislar uchun prednizon monografiyasi". Drugs.com. AHFS. Olingan 24 dekabr 2018.
  3. ^ a b Brunton L (2017). Goodman & Gilman terapevtikaning farmakologik asoslari (13 nashr). McGraw-Hill Education. 739, 746, 1237 betlar. ISBN  978-1-25-958473-2.
  4. ^ "Homiladorlik paytida prednizondan foydalanish". Drugs.com. Olingan 24 dekabr 2018.
  5. ^ "Mahsulot haqida ma'lumot Panafcort (prednisone) Panafcortelone (prednisolone)" (PDF). TGA eBiznes xizmatlari. Sent-Leonards, Avstraliya: Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd., 2017 yil 11-iyul. 1-2-betlar. Olingan 30 iyun 2018.
  6. ^ Buttgereit F, Gibofskiy A (iyun 2013). "Kechiktirilgan relyef prednizon - eski terapiyaga yangicha yondashuv". Farmakoterapiya bo'yicha mutaxassislarning fikri. 14 (8): 1097–106. doi:10.1517/14656566.2013.782001. PMID  23594208. S2CID  22720230.
  7. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analog asosida giyohvand moddalarni kashf etish. John Wiley & Sons. p. 485. ISBN  9783527607495.
  8. ^ "2020 yilning eng yaxshi 300 taligi". ClinCalc. Olingan 23 noyabr 2020.
  9. ^ "Prednizon - Giyohvand moddalarni iste'mol qilish statistikasi". ClinCalc. 1 dekabr 1981 yil. Olingan 23 noyabr 2020.
  10. ^ Otoimmun gepatit ~ davolash da eTibbiyot
  11. ^ "Kortikosteroidlar". LiverTox: Dori vositasida kelib chiqqan jigar shikastlanishi to'g'risida klinik va tadqiqot ma'lumotlari. NCBI kitoblar javoni. 2014 yil 30-may. PMID  31643719. NBK548400. Olingan 19 mart 2020.
  12. ^ "Prednizon". Amerika sog'liqni saqlash tizimi farmatsevtlari jamiyati. Olingan 3 aprel 2011.
  13. ^ Wackym PA, Snow JB (2017). Ballengerning Otorinolaringologiya: Bosh va bo'yin jarrohligi. PMPH AQSh. p. 1185. ISBN  9781607951773.
  14. ^ "Antineoplastik vositalar, gormonal". Tibbiy mavzu sarlavhalari. AQSh milliy tibbiyot kutubxonasi. 2009 yil. Olingan 11 noyabr 2010.
  15. ^ Rimer milodiy (1958 yil aprel). "Yurak etishmovchiligida diurezni kuchaytirish uchun yangi kortikosteroidlarni qo'llash". Amerika kardiologiya jurnali. 1 (4): 488–96. doi:10.1016/0002-9149(58)90120-6. PMID  13520608.
  16. ^ Newman DA (fevral, 1959). "Prednizon bilan davolash mumkin bo'lmagan yurak shishlarini tiklash". Nyu-York shtati tibbiyot jurnali. 59 (4): 625–33. PMID  13632954.
  17. ^ Zhang H, Liu C, Ji Z, Liu G, Zhao Q, Ao YG va boshq. (2008 yil sentyabr). "Prednizon refrakter dekompensatsiyalangan konjestif yurak etishmovchiligini davolashni odatiy usullariga qo'shmoqda. Xalqaro yurak jurnali. 49 (5): 587–95. doi:10.1536 / ihj.49.587. PMID  18971570.
  18. ^ Liu S, Liu G, Chjou S, Dji Z, Chjen Y, Lyu K (sentyabr 2007). "Yong'inga chidamli diuretik qarshilikka ega bo'lgan yurak etishmovchiligidagi bemorlarda prednizonning kuchli diuretik ta'siri". Kanada kardiologiya jurnali. 23 (11): 865–8. doi:10.1016 / s0828-282x (07) 70840-1. PMC  2651362. PMID  17876376.
  19. ^ Liu S, Chen X, Chjou S, Dji Z, Lyu G, Gao Y va boshq. (2006 yil oktyabr). "Konjestif yurak etishmovchiligida prednizonning kuchli kuchaytiruvchi diuretik ta'siri". Kardiyovasküler farmakologiya jurnali. 48 (4): 173–6. doi:10.1097 / 01.fjc.0000245242.57088.5b. PMID  17086096. S2CID  45800521.
  20. ^ Massari F, Mastropasqua F, Iacoviello M, Nuzzolese V, Torres D, Parrinello G (2012 yil mart). "O'tkir dekompanse qilingan yurak etishmovchiligidagi glyukokortikoid: Doktor Jekillami yoki janob Xaydmi?". Amerika shoshilinch tibbiy yordam jurnali. 30 (3): 517.e5-10. doi:10.1016 / j.ajem.2011.01.023. PMID  21406321.
  21. ^ Liu C, Chen Y, Kang Y, Ni Z, Xiu H, Guan J, Liu K (oktyabr 2011). "Glyukokortikoidlar dekompensatsiyalangan yurak etishmovchiligida buyrak ichki medullar yig'uvchi kanalidagi natriyuretik peptid retseptorlari-A ekspressionini tartibga solish orqali atriyal natriuretik peptidga buyrak ta'sirchanligini yaxshilaydi". Farmakologiya va eksperimental terapiya jurnali. 339 (1): 203–9. doi:10.1124 / jpet.111.184796. PMID  21737535. S2CID  1892149.
  22. ^ a b v "Prednizon va boshqa kortikosteroidlar: xatar va foydalarni muvozanatlashtiring". Mayo klinikasi. Olingan 7 aprel 2017.
  23. ^ "Prednizon haqida ma'lumot". Drugs.com.
  24. ^ "Prednizon". MedlinePlus dori vositalari haqida ma'lumot.
  25. ^ Wolkowitz OM, Lupien SJ, Bigler ED (iyun 2007). "" Steroid demans sindromi ": insonning glyukokortikoid neyrotoksikatsiyasining mumkin bo'lgan modeli". Neyrokaza. 13 (3): 189–200. doi:10.1080/13554790701475468. PMID  17786779. S2CID  39340010.
  26. ^ "Ukol". Avstraliya Sog'liqni saqlash va aholiga xizmat ko'rsatish vazirligi. 2016 yil aprel. Olingan 14 iyun 2018.
  27. ^ Miller NR, Uolsh FB, Xoyt WF (2005). Uolsh va Xoytning klinik neyro-oftalmologiyasi. Lippincott Uilyams va Uilkins. p. 1062. ISBN  9780781748117.
  28. ^ Schakman O, Gilson H, Kalista S, Thissen JP (noyabr 2009). "Glyukokortikoidlar ta'sirida mushak atrofiyasi mexanizmlari". Gormonlar tadqiqotlari. 72 (Qo'shimcha 1): 36-41. doi:10.1159/000229762. PMID  19940494. S2CID  21997662.
  29. ^ "Steroid dorilarni olib tashlash belgilari, davolash va prognoz". MedicineNet. Olingan 14 iyun 2018.
  30. ^ Bello CS, Garret SD. "Glyukokortikoidlarning terapevtik va salbiy ta'siri". AQSh farmatsevtining uzluksiz ta'lim dasturi. Arxivlandi asl nusxasi 2008 yil 11-iyulda.
  31. ^ Iliopoulou A, Abbos A, Myurrey R (2013 yil 19-may). "Glyukokortikoid terapiyasini olib tashlashni boshqarish". Preskriber. 24 (10): 23–29. doi:10.1002 / psb.1060.
  32. ^ Becker DE (2013 yil bahor). "Glyukokortikosteroidlarning asosiy va klinik farmakologiyasi". Anesteziya jarayoni. 60 (1): 25-31, viktorina 32. doi:10.2344/0003-3006-60.1.25. PMC  3601727. PMID  23506281.
  33. ^ a b "Prednizon". DrugBank. Olingan 29 yanvar 2019.
  34. ^ "Prednizon". MedlinePlus. NIH AQSh Milliy tibbiyot kutubxonasi.
  35. ^ a b Schijvens AM, Ter Heine R, de Wildt SN, Schreuder MF (mart 2019). "Nefrotik sindromli bemorlarda prednizon va prednizolonning farmakologiyasi va farmakogenetikasi". Bolalar nefrologiyasi. 34 (3): 389–403. doi:10.1007 / s00467-018-3929-z. PMC  6349812. PMID  29549463.
  36. ^ Elks J (2014 yil 14-noyabr). Dori vositalari lug'ati: kimyoviy ma'lumotlar: kimyoviy ma'lumotlar, tuzilmalar va bibliografiyalar. Springer. 1013- bet. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  37. ^ Indeks Nominum 2000: Xalqaro giyohvandlik ma'lumotnomasi. Teylor va Frensis. 2000 yil yanvar. 871– betlar. ISBN  978-3-88763-075-1.
  38. ^ Veynrayt M (1998). "Muvaffaqiyat siri: Artur Nobilning 1950 yillarda prednizon va prednizolon steroidlarini kashf qilishi artritni davolashda inqilob yasadi". Britaniyada kimyo. 34 (1): 46. OCLC  106716069.
  39. ^ "Ixtirochilar haqida ma'lumot: Artur Nobile". Milliy ixtirochilar shon-sharaf zali. Arxivlandi asl nusxasi 2012 yil 12 iyunda.
  40. ^ "Artur Nobile". Nyu-Jersi ixtirochilar shon-sharaf zali. Arxivlandi asl nusxasi 2011 yil 1 sentyabrda.
  41. ^ Merck indeksi (14-nashr). Merck & Co. Inc. 2006. p. 1327. ISBN  978-0-911910-00-1.
  42. ^ a b Herzog HL, Nobile A, Tolksdorf S, Charney V, Xershberg EB, Perlman PL (1955 yil fevral). "Yangi antiartritik steroidlar". Ilm-fan. 121 (3136): 176. Bibcode:1955Sci ... 121..176H. doi:10.1126 / science.121.3136.176. PMID  13225767.
  43. ^ "Meticorten: FDA tomonidan tasdiqlangan dorilar". BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA).
  44. ^ "Delta-Cortef: FDA tomonidan tasdiqlangan dorilar". BIZ. Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA).

Tashqi havolalar