Rofekoksib - Rofecoxib

Rofekoksib
Rofecoxib.svg
Rofecoxib-3D.png
Klinik ma'lumotlar
Talaffuz/ˌrɒfɪˈkɒksɪb/
Savdo nomlariVioxx, Ceoxx, Ceeoxx va boshqalar
Homiladorlik
toifasi
  • AU: C
Marshrutlari
ma'muriyat		og'zaki & i.m
ATC kodi
Huquqiy holat
Huquqiy holat
  • butun dunyo bo'ylab olib qo'yilgan
Farmakokinetik ma'lumotlar
Bioavailability93%
Protein bilan bog'lanish87%
Metabolizmjigar
Yo'q qilish yarim hayot17 soat
Ajratishsafro / buyrak
Identifikatorlar
CAS raqami
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox boshqaruv paneli (EPA)
ECHA ma'lumot kartasi100.230.077 Buni Vikidatada tahrirlash
Kimyoviy va fizik ma'lumotlar
FormulaC17H14O4S
Molyar massa314.36 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (tasdiqlash)

Rofekoksib a COX-2 tanlangan nosteroid yallig'lanishga qarshi dori (NSAID ). Bu tomonidan sotilgan Merck & Co. davolamoq artroz, revmatoid artrit, balog'atga etmagan revmatoid artrit, o'tkir og'riq sharoitlar, migren va dismenoreya. Rofekoksib 1999 yil may oyida AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan AQShda tasdiqlangan va Vioxx, Ceoxx va Ceeoxx savdo markalari ostida sotilgan. Rofekoksib tomonidan mavjud edi retsept ikkala tablet shaklida va og'iz suspenziyasi sifatida.[1]

Rofekoksib artrit va surunkali yoki o'tkir og'riqni keltirib chiqaradigan boshqa kasalliklarga chalingan bemorlarni davolovchi shifokorlar orasida keng qo'llanila boshlandi. Dunyo bo'ylab bir vaqtning o'zida 80 milliondan ortiq odamga rofekoksib buyurilgan.[2]

2004 yil sentyabr oyida Merck rofekoksibni xavfni oshirishi xavfi tufayli o'z ixtiyori bilan bozordan olib chiqdi yurak xuruji va qon tomir uzoq muddatli, yuqori dozalarda foydalanish bilan bog'liq. Merk, rofekoksibning besh yildan ortiq vaqt davomida vrachlar va bemorlarning xatarlari to'g'risida ma'lumotni yashirganligi, natijada 88000 dan 140000 gacha bo'lgan yurak xastaligi holatlariga olib kelganligi haqida ma'lumot bergandan so'ng, uni olib tashladi.[3] Rofekoksib bozorda olib tashlangan eng keng tarqalgan dori vositalaridan biri bo'lgan. Chiqib olishdan bir yil oldin Merck Vioxx-dan 2,5 milliard AQSh dollar daromad oldi.[4]

2005 yilda FDA uzoq muddatli nazorat ostida olib borilgan katta miqdordagi klinik tekshiruvlarning ma'lumotlari COX-2 selektiv agentlari (rofekoksibni ham o'z ichiga olgan holda) tanlangan bo'lmagan NSAIDlarga qaraganda jiddiy CV hodisalari xavfi yuqori ekanligini aniq ko'rsatmaydi degan xulosaga keldi.[5] FDA 2015 yilda ushbu pozitsiyani kuchaytirdi, chunki mavjud ma'lumotlar COX-2 selektiv va selektiv bo'lmagan NSAIDlar uchun jiddiy yurak-qon tomir hodisalari xavfining ortishi dozasi va davomiyligiga bog'liq sinf ta'sirini qo'llab-quvvatlaydi.[6]

2017 yil noyabr oyida Massachusets shtatidagi Tremeau Pharmaceuticals kompaniyasi rofekoksibni (TRM-201) davolash uchun bozorga qaytarish rejasini e'lon qildi. gemofil artropati (HA). Tremeau, FDA HA ni davolash uchun TRM-201 (rofekoksib) uchun etim nomini berganligini va ularning rivojlanish rejasi to'g'risida FDA tomonidan fikr-mulohaza olganligini e'lon qildi.[7] HA - artikulyar artikulyar qon ketishidan kelib chiqqan degenerativ qo'shma kasallik. Bu gemofiliya bilan og'rigan bemorlarning eng katta kasallanish sababidir va hozirda Qo'shma Shtatlarda tasdiqlangan davolash usullari mavjud emas. Ushbu populyatsiyada trombotsitlar agregatsiyasiga ta'siri va oshqozon-ichak yarasi xavfi tufayli an'anaviy NSAIDlardan saqlanish mumkin,[8] va yuqori quvvatli opioidlar HA ni davolashda amaldagi standart hisoblanadi.[9]

Faoliyat tartibi

Shuningdek qarang: Siklooksigenaza

Siklooksigenaza (COX) ning COX-1 va COX-2 deb nomlangan ikkita izoformasi bor. COX-1 sintezida vositachilik qiladi prostaglandinlar oshqozon pardasini himoya qilish uchun javobgardir, COX-2 esa og'riq va yallig'lanish uchun javobgar prostaglandinlar sintezida vositachilik qiladi. COX-2 ni inhibe qiladigan, ammo COX-1ni inhibe qiladigan "selektiv" NSAIDlarni yaratish orqali an'anaviy NSAIDlar kabi og'riq qoldiruvchi vositalar taklif etiladi, ammo o'limga olib keladigan yoki susaytiradigan oshqozon yarasi xavfi ancha kamayadi. Rofekoksib selektiv hisoblanadi COX-2 inhibitori yoki "koksibl".

Koksiblar sinfi bir nechta agentlarni o'z ichiga olgan bo'lsa-da, ular orasida har xil darajadagi COX-2 selektivligi mavjud, ular orasida selekoksib (Celebrex) eng kam COX-2 selektivi, rofekoksib (Vioxx), valdekoksib (Bextra) va etorikoksib (Arkoksi) mavjud. , yuqori darajada COX-2 tanlangan.[10]

Chiqib ketish paytida rofekoksib an'anaviy NSAIDlarga nisbatan oshqozon-ichak traktining yuqori darajadagi nojo'ya ta'sir profilining klinik dalillari bilan Qo'shma Shtatlarda tasdiqlangan yagona koksib edi. Bu asosan VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) tadqiqotiga asoslangan bo'lib, u rofekoksibning samaradorligi va salbiy ta'sir profillarini taqqoslagan. naproksen.[11]

Farmakokinetikasi

Terapevtik tavsiya etilgan dozalari 12,5, 25 va 50 mg ni tashkil etdi, bu taxminiy bioavailability bilan 93% ni tashkil etdi.[12][13][14] Rofekoksib platsenta va qon-miya to'sig'idan o'tib,[12][13][15] va plazmadagi eng yuqori kontsentratsiyaga erishish uchun 1-3 soat davom etdi va yarim umrining samarali davri (barqaror holat darajalariga qarab) taxminan 17 soat.[12][14][16] Metabolik mahsulotlar rofekoksibning sis-dihidro va trans-dihidro hosilalari[12][16] asosan siydik orqali chiqariladi.

Samaradorlik

Rofekoksib davolash uchun FDA tomonidan tasdiqlangan artroz, revmatik artrit, balog'atga etmagan revmatoid artrit, o'tkir og'riq sharoitlar, migren va dismenoreya. Savdoga qo'yilganda, u artrit va surunkali yoki o'tkir og'riqni keltirib chiqaradigan boshqa kasalliklarga chalingan bemorlarni davolaydigan shifokorlar orasida keng qabul qilindi.[17]

Menstrüel oldin husnbuzar

2003 yilda Hindistondagi platsebo nazorati ostida o'tkazilgan, hayzdan oldin hayz ko'rgan 80 nafar ayolni olib boruvchi qisqa muddatli tadqiqot husnbuzar husnbuzarlarga rofekoksib yoki platsebo berilib, 10 kun davomida 2 tsikl davomida "rofekoksib hayzdan oldin husnbuzarlarni davolashda samarali hisoblanadi.[18]

Tayyorlangan samaradorlik bo'yicha tadqiqotlar

2009 yil 11 martda, Skot S. Ruben, Baystat tibbiyot markazining sobiq boshlig'i, Massachusettin Sprinfild, u preparatning samaradorligi uchun muallif bo'lgan 21 ta tadqiqot uchun ma'lumot (masalan, boshqalar bilan birga). selekoksib ) giyohvand moddalarning analjezik ta'sirini oshirib yuborgan holda to'qib chiqarilgan edi. Ma'lumotlarni soxtalashtirishda Ruben Merk bilan til biriktirganligi to'g'risida hech qanday dalil yo'q. Ruben, shuningdek, giyohvand moddalar ishlab chiqaradigan kompaniyaning sobiq pullik vakili bo'lgan Pfizer (Qo'shma Shtatlarda selekoksibni marketing qilish uchun intellektual mulk huquqlariga egalik qiladi). Chiqib ketilgan tadqiqotlar FDA yoki Evropa Ittifoqining nazorat idoralariga dori tasdiqlanishidan oldin topshirilmagan. Giyohvand moddalar ishlab chiqaruvchisi Merck oshkor qilish haqida hech qanday izoh yo'q edi.[19][20]

Yon effektlar

Shuningdek qarang: Steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi preparat
VIOXX (rofekoksib) namunali pufakchalar to'plami.

Oshqozon yarasi paydo bo'lishining kamayishi bilan bir qatorda, rofekoksib, qon ketish vaqtiga yoki trombotsitlar agregatsiyasiga, hatto terapevtik dozalarda ham ta'sir ko'rsatmaydi.[21] Ushbu xususiyatlardan tashqari, rofekoksib boshqalarga o'xshash salbiy ta'sir profilini namoyish etadi NSAID.

Yurak va qon tomirlari

VIGORni o'rganish va nashr qilish bo'yicha tortishuvlar

Bombardier va boshq. Tomonidan o'tkazilgan VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) tadqiqotida rofekoksibning supra-terapevtik dozasi (kuniga 50 mg) samaradorligi va zararli ta'sir profillari bilan oddiy naproksen dozasi (500 mg /) taqqoslangan. BID), o'tkir xavfning 4 baravar ko'payganligini ko'rsatdi miokard infarkti (infarkt) bilan solishtirganda rofekoksib bemorlarda naproksen bemorlar (0,4% va 0,1%, RR 0,25) o'rtacha 9 oylik davomiyligi bo'yicha. Refekoksibning ikkinchi oyi davomida yuqori xavf boshlandi. Ikkala guruh o'rtasida yurak-qon tomir hodisalaridan o'lim ko'rsatkichlarida sezilarli farq yo'q edi, shuningdek, yurak-qon tomir xavfi yuqori bo'lmagan bemorlarda rofekoksib va ​​naproksen davolash guruhlari o'rtasida miyokard infarkti darajasida sezilarli farq yo'q edi. Umumiy xavfning farqi yurak xuruji xavfi yuqori bo'lgan bemorlar, ya'ni ikkilamchi yurak-qon tomir hodisalarining past dozali aspirin profilaktikasi mezonlariga javob beradigan bemorlar tomonidan (oldingi miokard infarkti, angina, serebrovaskulyar falokat, vaqtinchalik ishemik hujum, yoki koronar arteriya bypassi ).[22]

Merck olimlari ushbu topilmani naproksenning himoya ta'siri sifatida izohladilar va FDAga yurak xurujlaridagi farq "birinchi navbatda ushbu himoya ta'siriga bog'liqligini" aytishdi.[23][iqtibos kerak ] Martin Report gazetasi yuqori darajadagi menejmentni o'zlarining mahsulotlarini xavfsizroq alternativa sifatida targ'ib qilish uchun Pfizerning taxmin qilingan sinov natijalari manipulyatsiyasi qurbonlari ekanliklariga ishonib, oqladi.[24] Ba'zi sharhlovchilar ta'kidlashlaricha, naproksen uch baravar samaraliroq bo'lishi kerak aspirin barcha farqlarni hisobga olish,[25] va ba'zi bir tashqi olimlar Merkni VIGOR nashr etilishidan oldin bu da'vo aqlga sig'maydigan deb ogohlantirdilar.[26] O'shandan beri naproksenning bunday katta kardiyoprotektiv ta'siriga oid biron bir dalil paydo bo'lmadi, garchi bir qator tadqiqotlar aspirin ta'siriga o'xshash himoya ta'sirini topdi.[27][28]

VIGOR tadqiqotining natijalari Qo'shma Shtatlarga taqdim etildi Oziq-ovqat va dori-darmonlarni boshqarish (FDA) 2001 yil fevral oyida. 2001 yil sentyabr oyida FDA Merck bosh direktoriga ogohlantirish xati yuborib, «Sizning reklama kampaniyangiz VIGOR tadqiqotida Vioxx-dagi bemorlarning to'rtdan besh martagacha bo'lganligi kuzatilganligini chegirmali miyokard infarktlari (MI) ning taqqoslagichdagi steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dori (NSAID), Naprosin (naproksen) bemorlariga nisbatan ko'payishi. "[29] Bu 2002 yil aprel oyida Vioxx yorlig'ida yurak-qon tomir hodisalari (yurak xuruji va qon tomirlari) xavfining oshishi to'g'risida ogohlantirishlarning kiritilishiga olib keldi.

VIGOR-ning dastlabki versiyasi nashr etilganidan bir necha oy o'tgach Nyu-England tibbiyot jurnali 2000 yil noyabrda, jurnal muharrirlari FDAga ma'lum qilingan ma'lumotlar tarkibiga kiritilmaganligini bilib oldilar NEJM maqola. Bir necha yil o'tgach, ularga birinchi federal Vioxx sudi uchun pul yig'ish paytida Merck eslatmasi ko'rsatilganda, ular ushbu ma'lumotlar mualliflarga nashrdan bir necha oy oldin mavjud bo'lganligini angladilar. Tahririyat mualliflarni qasddan ma'lumotlarni yashirishda ayblagan tahririyat yozdi.[30] Mualliflarga javob berish imkoniyatini berishdan oldin ular 2005 yil 8 dekabrda tahririyatni ommaviy axborot vositalariga tarqatishdi. NEJM muharriri Gregori Kurfmanning so'zlariga ko'ra, bu tezkor nashr uning ommaviy axborot vositalarida noto'g'ri talqin qilinishidan qo'rqib, uning guvohlik berish guvohligining yaqinda taqdim etilishi bilan bog'liq. U ilgari tahririyat vaqti bilan sud jarayoni o'rtasidagi munosabatni rad etgan edi. Dekabr sudida uning guvohligi haqiqatan ham ishlatilmagan bo'lsa-da, Curfman tahririyat nashr etilishidan oldin yaxshi guvohlik bergan edi.[31]

Tahririyat "maqola chop etilishidan to'rt oydan ko'proq vaqt oldin, uning kamida ikki muallifi VIGOR maqolasiga kiritilmagan bir qator yurak-qon tomir kasalliklari haqidagi tanqidiy ma'lumotlardan xabardor bo'lgan" deb ayblashdi. Ushbu qo'shimcha ma'lumotlar uchta qo'shimcha yurak xurujini o'z ichiga olgan va Vioxxning nisbiy xavfini 4,25 martadan 5 baravargacha oshirgan. Barcha qo'shimcha yurak xurujlari guruhda yurak xuruji xavfi kam bo'lgan ("aspirin ko'rsatilmagan" guruhi) va tahrirlovchilar ushbu o'tkazilmaslik natijasida miokard infarkti xavfi o'rtasida farq bor degan noto'g'ri xulosaga kelganligini ta'kidladilar. aspirin ko'rsatilgan va aspirin ko'rsatilmagan guruhlar. " Aspirin ko'rsatilmagan bemorlar orasida miyokard infarktlari uchun nisbiy xavf 2,25 dan 3 gacha ko'tarilgan (garchi u statistik jihatdan ahamiyatsiz bo'lsa ham). Shuningdek, tahrirlovchilar ushbu guruh uchun jiddiy tromboembolik hodisalar xavfi statistik jihatdan sezilarli darajada (2 baravar) oshganligini qayd etdilar, natijada Merk bu haqda xabar bermagan. NEJMammo, ushbu ma'lumotni 2000 yil mart oyida, nashr etilishidan sakkiz oy oldin oshkor qilgan.[32]

Tadqiqot mualliflari, shu jumladan Merk bo'lmagan mualliflar, uchta qo'shimcha yurak xurujlari ma'lumot yig'ish uchun belgilangan muddatdan keyin sodir bo'lganligini va shu sababli tegishli ravishda kiritilmaganligini ta'kidladilar. (Belgilangan uzilish sanasidan foydalanish, shuningdek, naproksen populyatsiyasida qo'shimcha qon tomirlari haqida xabar berilmaganligini anglatardi.) Bundan tashqari, ular qo'shimcha ma'lumotlar tadqiqot natijalarining hech birini sifat jihatidan o'zgartirmaganligini va to'liq tahlil natijalari oshkor qilinganligini aytishdi. FDA-ga va Vioxx ogohlantirish yorlig'ida aks ettirilgan. Ular qo'shimcha ravishda "tashlab qo'yilgan" jadvaldagi barcha ma'lumotlar maqola matnida bosilganligini ta'kidladilar. Mualliflar asl maqolada turdilar.[33]

NEJM O'zining tahririyatiga tayanib, maqolada kesilish sanasi hech qachon eslatilmaganligini va mualliflar yurak-qon tomir tizimidagi nojo'ya hodisalar bundan oldin oshqozon-ichak traktidagi nojo'ya hodisalar uchun bo'lganligini ta'kidlamadilar. Turli xil qisqartirishlar Vioxxning (oshqozon bilan bog'liq muammolarni kamaytiradigan) foydalarini xatarlarga nisbatan oshirdi (yurak xurujlarining kuchayishi).[32]

Ba'zi olimlar buni ayblashdi NEJM tahririyat kengashi asossiz ayblovlarni ilgari surmoqda.[34][35] Boshqalar tahririyatni olqishladilar. Mashhur tadqiqotchi kardiolog Erik Topol,[36] Merkning taniqli tanqidchisi, Merkni "ma'lumotlarni manipulyatsiya qilishda" aybladi va "O'ylaymanki, ilmiy buzuqlik sudi haqiqatan ham to'liq qo'llab-quvvatlangan".[37] Nufuzli nashrning ijrochi muharriri Fil Fontanarosa Amerika tibbiyot birlashmasi jurnali"tahririyatni mamnuniyat bilan qabul qildi va" bu so'nggi yillarda keltirilgan misollarning uzoq ro'yxatidagi yana bir narsa - bu sanoat homiyligida o'tkazilgan tadqiqotlarga bo'lgan ishonch va ishonch to'g'risida haqiqiy tashvish tug'dirdi "dedi.[38]

2006 yil 15 mayda Wall Street Journal tashqarida jamoatchilik bilan aloqalar mutaxassisi tomonidan yozilgan va yuborilgan kechasi elektron pochta xabar Jurnal Xavotir izhorlari chiqarilishidan bir necha soat oldin xodimlar "tanbeh Merkka e'tiborni boshqa tomonga yo'naltiradi va ommaviy axborot vositalarini bu narsalarga e'tibor bermaslikka undaydi" Nyu-England tibbiyot jurnali'Vioxx savdosiga yordam berishdagi o'z rolim. "[39]

"Ichki elektron pochta xabarlari New England Journal gazetasining xavotir bildirishi e'tiborni Ijrochi muharriri Gregori Curfmanning Vioxx tadqiqotini olib borishi to'g'risida jurnal tomonidan olib borilishi to'g'risida potentsial zarar etkazadigan e'tiroflarni joylashtirgan e'tiborni chalg'itishga qaratilganligini ko'rsatmoqda. Depozitsiyada Vioxx sud jarayonining bir qismi, doktor. Kerfman, tanqidiy tahrir mualliflarning maqolada noto'g'ri da'volar qilishiga yordam berishi mumkinligini tan oldi. " The Jurnal deb ta'kidladi NEJM's "noaniq" til jurnalistlarni chalg'itib, Merk hech qanday statistik ma'lumot bo'lmagan bo'sh jadvalni emas, balki uchta qo'shimcha yurak xurujiga oid ma'lumotlarni o'chirib tashlagan deb noto'g'ri fikrda; "New England Journal bu xatolarni tuzatishga urinmaganligini aytmoqda."[39] Tekshirishlar shuni ko'rsatdiki, Merkda bir necha yil davomida yurak xurujlari va vitse-prezident xavfi yuqori bo'lgan ma'lumotlarga ega bo'lgan Edvard Skolnik ushbu ma'lumotni bostirishda aybning katta qismini o'z zimmasiga oldi.[40][41][42]

FDA sharhlovchilari 1999 yilda yurak-qon tomir xavfi haqida xabardor edilar[43]va tashqi tekshiruv kengashi o'zlarining konsultatsiyasini sinovdan o'tgan sub'ektlardan yuqori darajadagi xavf omillarini chiqarib tashlash uchun bir hafta o'tgach, Merk o'zlarining EKG testlarini manipulyatsiya qilganligi va natijada ularning sinovlarida o'zgarishlarni deyarli uch oy oldin boshlaganligi ta'kidlandi.[44]

Altsgeymer kasalligi

2000 va 2001 yillarda Merck rofekoksibni preparati Altsgeymer kasalligining boshlanishini sekinlashtiradimi yoki yo'qligini aniqlashga qaratilgan bir nechta tadqiqotlar o'tkazdi. Merck ushbu tadqiqotlarga nisbatan katta (deyarli 3000 bemor) ekanligi sababli katta e'tibor qaratdi va rofekoksibni boshqa og'riq qoldiruvchi vositalar bilan emas, balki platsebo bilan taqqosladi. Ushbu tadqiqotlar rofekoksibli bemorlar orasida o'lim darajasi yuqori ekanligini aniqladi, ammo o'lim odatda yurak bilan bog'liq emas edi. Biroq, ular rofekoksib tufayli yuqori yurak-qon tomir xavfini topmadilar.[45] 2004 yilgacha Merck ushbu tadqiqotlarni VIGORga zid ravishda rofekoksibning xavfsizligi to'g'risida dalil sifatida keltirgan.

O'qishni tasdiqlash

2001 yilda Merck APFROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx) tadqiqotini boshladi, uch yillik sinov, rofekoksibning samaradorligini baholash uchun profilaktika ning kolorektal poliplar. Selekoksib ushbu ko'rsatma uchun allaqachon tasdiqlangan edi va rofekoksib ko'rsatkichlariga ham qo'shilishi mumkin edi. Tadqiqotning qo'shimcha maqsadi rofekoksibning yurak-qon tomir xavfsizligini yanada baholash edi.[iqtibos kerak ]

Tadqiqotning dastlabki ma'lumotlari qarindoshning ko'payganligini ko'rsatganda, APPROVe tadqiqotini erta tugatdi xavf salbiy trombotik yurak-qon tomir hodisalari (shu jumladan yurak xuruji va qon tomir ), 18 oylik rofekoksib terapiyasidan keyin boshlanadi. Rofekoksibni qabul qiladigan bemorlarda, qarshi platsebo, ushbu hodisalarning nisbiy xavfi 1,92 ni tashkil etdi (rofekoksib 1,50 ta voqea va 100 ta bemor yiliga platsebo 0,78 ta hodisa). APPROVe tadqiqotining dastlabki 18 oyidagi natijalar yurak-qon tomir tizimidagi nojo'ya hodisalarning nisbiy xavfini oshirmaganligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, rofekoksib va ​​platsebo populyatsiyalari o'rtasida umumiy va yurak-qon tomir o'lim ko'rsatkichlari o'xshash edi.[46]

Xulosa qilib aytganda, APPROVe tadqiqotida rofekoksibni uzoq muddat iste'mol qilish platsebo qabul qilgan bemorlarga qaraganda infarkt yoki qon tomir xastaligi xavfidan deyarli ikki baravar yuqori bo'lganligi taxmin qilingan.

Boshqa tadqiqotlar

Oldindan tasdiqlash III bosqich klinik sinovlar APPROVe tadqiqotida bo'lgani kabi, rofekoksibdan foydalanishning birinchi o'n sakkiz oyi davomida yurak-qon tomir tizimida yuzaga keladigan nojo'ya xavfning nisbiy xavfi oshgani yo'q (Merck, 2004). Boshqalar ta'kidlashlaricha, "090 tadqiqotida" oldindan tasdiqlash bo'yicha testda yurak-qon tomir kasalliklari platsebo bilan taqqoslaganda 3 barobar, nabumetonga nisbatan 7 baravar (boshqa [NSAID]) va 8 baravar ko'paygan yurak xurujlari va qon tomirlarida ikkala nazorat guruhiga nisbatan birlashtirilgan.[47][48] Bu nisbatan kichik tadqiqot bo'lgan bo'lsa-da va faqat so'nggi natijalar statistik jihatdan ahamiyatli bo'lsa-da, tanqidchilar ushbu dastlabki topilish Merkni rofekoksibning yurak-qon tomirlari xavfsizligi bo'yicha tezroq tadqiqotlar o'tkazishga undashi kerak edi. Merck ta'kidlashicha, u VIGORni Studiya 090 tugagandan so'ng boshlagan. VIGOR birinchi navbatda rofekoksibning yangi ishlatilishini namoyish qilish uchun ishlab chiqilgan bo'lsa-da, u yurak-qon tomir tizimining salbiy oqibatlari to'g'risida ma'lumot to'plagan.

Bir necha juda katta kuzatuv ishlari, shuningdek, rofekoksibdan yurak xuruji xavfi yuqori ekanligini aniqladi. Masalan, yaqinda o'tkazilgan 113000 keksa kanadaliklarni retrospektiv ravishda olib borgan tadqiqotida Vioxxni ishlatishdan kelib chiqadigan 1.24 yurak xurujining nisbiy statistik jihatdan sezilarli darajada oshganligi, yuqori dozada Vioxxdan foydalanishning nisbiy xavfi 1,73 ga teng bo'lganligi taxmin qilingan. (Levesque, 2005). Boshqa bir o'rganish, foydalanish Kayzer Permanente ma'lumotlar, Celecoxibning hozirgi ishlatilishiga nisbatan past dozada Vioxx foydalanish uchun 1,47 nisbiy xavfni va Vioxxdan yuqori dozada foydalanish uchun 3,58 ni topdi, ammo kamroq son statistik ahamiyatga ega bo'lmagan va boshqa populyatsiyalarga nisbatan nisbiy xavf statistik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan. (Graham, 2005).

Bundan tashqari, JAMA-da nashr etilgan jami 116,000+ ishtirokchilari ishtirokidagi 114 ta randomizatsiyalangan sinovlarni meta-o'rganish, Vioxx buyrak (buyrak) kasalligi va yurak aritmiyasi xavfini noyob darajada oshirganligini ko'rsatdi.[49]

Boshqa COX-2 inhibitörleri

2005 yilda FDA o'sha paytda mavjud bo'lgan boshqa tasdiqlangan COX-2 selektiv NSAIDlari bilan bir qatorda (ya'ni selekoksib va ​​valdekoksib), rofekoksib platsebo bilan taqqoslaganda jiddiy CV hodisalari xavfi bilan bog'liq degan xulosaga keldi. Shuningdek, ular mavjud ma'lumotlar ushbu dorilarning rezyumesi xavfi bo'yicha tartibini belgilashga imkon bermasligini ta'kidladilar.[50]

Faqatgina Celebrex (umumiy nomi selecoxib) hali ham Qo'shma Shtatlarda sotib olinishi mumkin.

Dunyo miqyosidagi tartibga soluvchi idoralar endi bozorda COX-2 inhibitörlerinin yurak-qon tomir xavfi haqida ogohlantirishlarni talab qilmoqda. Masalan, 2005 yilda Evropa Ittifoqi regulyatorlari barcha COX-2 inhibitörlerinin mahsulot ma'lumotlariga va / yoki ambalajlarına quyidagi o'zgarishlarni talab qildilar:[51]

  • COX-2 inhibitörleri yurak ishemik kasalligi va / yoki serebrovaskulyar kasallik (qon tomir) bilan og'rigan bemorlarda, shuningdek periferik arteriya kasalligi bo'lgan bemorlarda ishlatilmasligi kerakligi haqidagi kontrendikatsiyalar.
  • Gipertoniya, giperlipidemiya (yuqori xolesterin darajasi), diabet va chekish kabi yurak xastaligi xavfi bo'lgan bemorlarga COX-2 inhibitörlerini buyurishda tibbiyot xodimlariga ehtiyotkorlik bilan munosabatda bo'lish to'g'risida kuchaytirilgan ogohlantirishlar
  • Yurak-qon tomir xavfi va COX-2 inhibitörlerinin ta'siri o'rtasidagi bog'liqlikni hisobga olgan holda, shifokorlarga davolanishning eng qisqa davomiyligi uchun eng past samarali dozani qo'llash tavsiya etiladi.

Boshqa NSAIDlar

Vioxx chiqarilgandan buyon nafaqat boshqa COX-2 inhibitörleri, balki boshqa NSAID'lerin aksariyati bilan salbiy yurak-qon tomir ta'siri bo'lishi mumkinligi ma'lum bo'ldi. Yaqinda Vioxx kabi dorilar ishlab chiqarilgandan keyingina giyohvand moddalar ishlab chiqaradigan kompaniyalar bunday natijalarni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan yaxshi bajarilgan sinovlarni o'tkazdilar va bunday sinovlar hech qachon eski "ishonchli" NSAIDlarda o'tkazilmagan. ibuprofen, diklofenak va boshqalar. Mumkin bo'lgan istisnolar bo'lishi mumkin aspirin va naproksen trombotsitlarga qarshi agregatsiya xususiyatlari tufayli.

2011 va 2013 yillarda McGettigan va Coxib va ​​an'anaviy NSAID Trialists (CNT) hamkorlari tomonidan o'tkazilgan tahlillar shuni ko'rsatdiki, jiddiy CV hodisalari xavfi COX-2 selektiv va noelektektiv NSAIDlarning dozasiga bog'liq bo'lgan ta'sir, naproksen bundan mustasno, va tanlanmagan NSAIDlarning yuqori terapevtik dozalari (masalan, ibuprofen 2400 mg / kun, diklofenak 150 mg / kun) COX-2 selektiv NSAIDlarning terapevtik va supra-terapevtik dozalari (rofekoksib kabi) ning birlashtirilgan guruhiga nisbatan o'xshash CV xavfini keltirib chiqardi.[52][53]

2014 yilda Patrono va Baigent "Circulation" gazetasida mavjud bo'lgan barcha ma'lumotlarni sarhisob qilib, GI toksikligi bundan mustasno, na COX-2 selektiv NSAID ning samaradorligi va na katta kardiorenal asoratlari ularning ta'sirida ko'rinmaydi. COX-2 selektivlik darajasi. Ular NSAID bilan bog'liq bo'lgan CV xavfi dozaga va davomiyligiga bog'liq degan xulosaga kelishdi.[54]

Ushbu xulosa, COX-2 selektiv NSAID selekoksib va ​​selektiv bo'lmagan NSAID ibuprofen va naproksen o'rtasida CV hodisalari stavkalarida farq yo'qligini ko'rsatgan selekoksib HAQIYASI sinovining 2016 yildagi natijalari bilan yanada mustahkamlandi.[55]

Cheklash

O'zining APPROVe tadqiqotining natijalariga ko'ra, Merck 2004 yil 30 sentyabrda butun dunyo bo'ylab ushbu dori-darmonlarni bozordan o'z ixtiyori bilan olib chiqib ketganligini e'lon qildi.[56][57]

O'zining tadqiqotlaridan tashqari, 2004 yil 23 sentyabrda Merk, FF tomonidan rofekoksib foydalanuvchilari orasida yurak xuruji xavfi ortishi haqidagi oldingi topilmalarni qo'llab-quvvatlagan yangi tadqiqotlar haqida ma'lumot oldi (Grassley, 2004). FDA tahlilchilaridan biri, o'zining matematik modeli asosida Vioxx 88,000 dan 139,000 gacha yurak xurujiga sabab bo'lishi mumkin deb taxmin qildi, ularning 30-40 foizi o'limga olib kelishi mumkin edi, besh yil ichida dori bozorda. FDA-ning yuqori lavozimli mulozimlari bu taxmin faqat matematik modelga asoslanganligini va ehtiyotkorlik bilan talqin qilinishi kerakligini tezda ta'kidladilar.[58]

2004 yil 5-noyabrda tibbiy jurnal Lanset nashr etilgan meta-tahlil rofekoksib xavfsizligi bo'yicha mavjud tadqiqotlar[59] (Juni va boshq., 2004). Mualliflar ma'lum bo'lganligi sababli xulosa qilishdi yurak-qon tomir Xavf, rofekoksib bir necha yil oldin olib tashlanishi kerak edi. Lanset 2000 yilda qayta chaqirilgunga qadar rofekoksibning davomiyligi uchun Merckni ham, FDAni ham qoralagan tahririyat maqolasini chop etdi.[60][61] Merk bunga javoban Juni haqida rad javobini chiqardi va boshq. metni-tahlil Juni yurak-qon tomir xavfini oshirmaganligini ko'rsatadigan bir nechta tadqiqotlarni o'tkazib yuborganligini ta'kidladi.[62]

Merck tomonidan homiylik qilingan "Martin Report", 2006 y

2005 yilda Merck 21 million dollar sarflagan[63] saqlamoq John S. Martin Jr., Nyu-Yorkning janubiy okrugi uchun AQSh sobiq sudyasi va uning hamkasblari Debevoise & Plimpton LLP, Merx tomonidan olib borilgan Vioxx tadqiqotlari natijalari va kommunikatsiyalarini tekshirish. Merk "Martin hisoboti" deb nomlangan hisobot 2006 yil fevral oyida nashr etilgan. Hisobotda Merkning yuqori menejmenti vijdonan ish tutgani va Vioxx klinik xavfsizligi bilan bog'liq chalkashliklar savdo guruhining haddan tashqari g'ayratli xatti-harakatlari bilan bog'liqligi aniqlandi. Taqdim etilgan hisobotda Vioxx bilan bog'liq voqealar xronologiyasi berilgan va Merk butun jarayon davomida halol ishlashni maqsad qilgan. Klinik tadqiqotlar natijalarini noto'g'ri ishlatish va ma'lumotni yashirishga oid har qanday xatolar zararli xatti-harakatlar emas, balki nazorat natijalari sifatida tavsiflangan. Hisobotda Merkning marketing guruhi Vioxx xavfsizligini oshirib yuborganligi va haqiqat ma'lumotlarini sotish taktikasi bilan almashtirgan degan xulosaga kelishdi.[iqtibos kerak ] Merk o'zi topshirgan hisobot natijalaridan mamnun bo'lib, tavsiyalarni ko'rib chiqishga va'da berdi.[64] Hisobot matbuotda o'z-o'ziga xizmat qiladi deb tanqid qilindi. Merk hisobot mustaqil ekanligini va Merk "topilmalar va xulosalarga umuman ta'sir qilmaganligini" ta'kidladi. Merk ushbu hisobot Merk haqidagi jamoatchilik fikrini yaxshilaydi deb umid qildi.[63]

FDA pozitsiyasi

2005 yilda AQShda ham, Kanadada ham maslahat panellari rofekoksibning bozorga qaytishini rag'batlantirib, Rofekoksibning foydasi ba'zi bemorlar uchun xavfdan ustun ekanligini ta'kidladilar. FDA maslahat kengashi, yurak xatarini oshirishi aniqlanganiga qaramay, preparatni bozorga qaytarish uchun 17-15 ovoz berdi. Kanadadagi ovoz berishlar soni 12-1 bo'lib, Kanada panelida rofekoksibdan kelib chiqqan yurak-qon tomir xatarlari, ulardan ko'ra yomonroq emasligi ta'kidlandi. ibuprofen Panelda barcha NSAIDlar o'zlarining profillarini to'liq anglab etishlari uchun qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazish zarurligi ta'kidlangan. Ushbu tavsiyalarga qaramay, Merck rofekoksibni bozorga qaytarib bermadi.[65][66]

2005 yilgi FDA Maslahat qo'mitasidan so'ng, FDA uzoq muddatli nazorat ostida olib borilgan katta miqdordagi klinik tekshiruvlardan olingan ma'lumotlar COX-2 selektiv agentlari (rofekoksibni ham o'z ichiga olgan holda) jiddiy yurak-qon tomir hodisalari xavfini selektiv bo'lmagan NSAIDlarga nisbatan yuqori ekanligini aniq ko'rsatmaydi degan xulosaga keldi. .[67]

2015-yilda FDA ushbu xulosani kuchaytirdi va mavjud ma'lumotlar COX-2 selektiv va selektiv bo'lmagan NSAIDlar uchun jiddiy yurak-qon tomir hodisalari xavfining ortishi dozasini va davomiyligiga bog'liq sinf ta'sirini qo'llab-quvvatlaydi.[6]

Sud jarayoni

2006 yil mart oyiga qadar 10 000 dan ortiq holatlar va 190 ta sinf harakatlari Merkka qarshi da'vo arizasi[68] rofekoksib bilan bog'liq yurak-qon tomir kasalliklari va Merkning ogohlantirishlarining etarliligi. Birinchi noqonuniy o'lim sud jarayoni, Rojers va Merk, rejalashtirilgan Alabama 2005 yil bahorida, ammo Merk da'vogar rofekoksibdan foydalanish to'g'risidagi dalillarni soxtalashtirganini ta'kidlaganidan keyin qoldirildi.[69]

2005 yil 19 avgustda hakamlar hay'ati Texas rofekoksib sabab bo'lgan yurak xurujidan vafot etgan 59 yoshli erkak Robert Ernstning o'limi uchun Merkni javobgarlikka tortish uchun 10-2 ovoz berdi. Merk o'lim sabab bo'lganligini ta'kidladi yurak aritmi rofekoksibdan foydalanish bilan bog'liqligi ko'rsatilmagan. Hakamlar hay'ati Robert Ernstning bevasi Kerol Ernstga 253,4 million dollar tovon puli to'ladi. Ushbu mukofot Texas qonunchiligiga binoan jarima cheklovlari tufayli 26,1 million AQSh dollaridan oshmagan miqdorda berildi.[70] Merk apellyatsiya shikoyati bilan sud hukmi 2008 yilda bekor qilingan.[71]2005 yil 3-noyabrda Merk ikkinchi ishni yutib chiqdi Xumeston va Merk, shaxsiy shikastlanish holati, yilda Atlantika Siti, Nyu-Jersi. Da'vogar engil miokard infarktini boshdan kechirgan va rofekoksib uni ikki oy davomida qabul qilganidan keyin javobgar deb da'vo qilgan. Merk, Humestonning shikastlanishiga rofekoksib sabab bo'lganligi to'g'risida hech qanday dalil yo'qligini va rofekoksibni qisqa muddatli foydalanish bilan yurak hodisalariga bog'laydigan ilmiy dalil yo'qligini ta'kidladi. Hakamlar hay'ati Merk shifokorlar va bemorlarni giyohvandlik xavfi to'g'risida etarli darajada ogohlantirgan deb qaror qildi.[72]

Rofekoksib bo'yicha birinchi federal sud, Plunket va Merk, 2005 yil 29-noyabrda boshlangan Xyuston. Sud jarayoni 2005 yil 12 dekabrda AQSh okrug sudining sudyasi Eldon E. Fellon a osilgan hakamlar hay'ati sakkizdan bitta ko'pchilikka ega bo'lib, mudofaani yoqlaydi. 2006 yil fevral oyida qayta ko'rib chiqilgandan so'ng Yangi Orlean, qaerda Vioxx ko'p tumanli sud jarayonlari (MDL) asoslanadi, hakamlar hay'ati Merkni javobgar emas deb topdi, garchi da'vogarlarda bo'lsa ham NEJM muharriri VIGORni o'rganishga bo'lgan e'tirozlari to'g'risida guvohlik beradi.[73]

2006 yil 30 yanvarda Nyu-Jersi shtati sudi Edgar Li Boyd tomonidan olib borilgan ishni bekor qildi, u Vioxxni preparatni qabul qilganidan keyin boshdan kechirgan oshqozon-ichak qonlarida aybladi. Sudyaning ta'kidlashicha, Boyd bu dori oshqozonida og'riq va ichki qon ketishini isbotlay olmagan.

2006 yil yanvar oyida, Garza va Merk Texasning Rio Grande Siti shahrida sud jarayoni boshlandi. Da'vogar, yurak xastaligi bilan og'rigan 71 yoshli chekuvchi, rofekoksibning bir haftalik namunasini tugatgandan uch hafta o'tgach, o'limga olib keladigan yurak xurujiga uchragan. 2006 yil 21 aprelda hakamlar hay'ati da'vogarga 7 million dollar kompensatsiya va 25 million dollar jazo tayinladi. The Texas shtati apellyatsiya sudi Keyinchalik San-Antonioda Garzaning o'limga olib keladigan yurak xuruji, ehtimol uning Vioxxni qabul qilishi bilan bog'liq bo'lmagan sog'liq holatlari natijasida kelib chiqqanligi, shu sababli 32 million dollarlik hakamlar hay'ati mukofotini bekor qilgani haqida qaror chiqardi.[74]

2006 yil 5 aprelda hakamlar hay'ati Merkni 77 yoshli Jon Makdarbining yurak xuruji uchun javobgarlikka tortdi va Merkning Vioxx xavfsizlik xavfini to'g'ri ogohlantirmaganligi sababli McDarby'ga 4,5 million dollar kompensatsiya tovon puli to'ladi. 2006 yil 11 aprelda bo'lib o'tgan tinglovdan so'ng, hakamlar hay'ati janob McDarbyga qo'shimcha ravishda 9 million dollar miqdorida jarima tovonini tayinladi. Xuddi shu sud hay'ati Merkni sudning ikkinchi da'vogari bo'lgan 60 yoshli Tomas Konaning yurak xuruji uchun javobgar emas deb topdi, ammo giyohvand moddalarni Konaga sotishda firibgarliklar uchun javobgar bo'ldi.

2010 yil mart oyida Avstraliyaning Merkka qarshi ish bo'yicha davosi, Vioxxning yurak xurujlari xavfini ikki baravar oshirganligi va Merkning yurak xurujlarini buzganligi to'g'risida qaror chiqardi. Savdo amaliyoti to'g'risidagi qonun sotishga yaroqsiz bo'lgan dori vositasini sotish orqali.[75]

2007 yil noyabr oyiga qadar Merck a ommaviy qiynoq Merck va 27000 yakka tartibdagi sud protsesslari bo'yicha advokatlar o'rtasida 4,85 milliard dollar miqdorida kelishuv, agar "da'vogarlarning 85 foizi ro'yxatdan o'tgan bo'lsa", sud jarayonidan farqli o'laroq, har bir ishni sinab ko'rish strategiyasiga ega.[76][77] Kelishuvdan so'ng, ish bo'yicha advokatlar sud to'lovlari uchun berilgan 315 million dollar haqida bahslashdilar.[78][79] Oxir oqibat sudya to'lovlar da'vogarning advokatlariga qanday tayinlanishini aniqladi.[80] Hakam Eldon E. Fallon ning Luiziana sharqiy okrugi uchun Amerika Qo'shma Shtatlari okrug sudi qo'shimcha ravishda da'vogar advokatlarga to'lovlarni hisob-kitob summasining 32% miqdorida qoplashni buyurdi.[81]

Advokatlarning to'lovlari bo'yicha yuqoridagi bahsli munozaralar olimlar va kuzatuvchilarni mamlakat bo'ylab qiynoq islohotlari to'g'risida o'ylashga majbur qildi. Ushbu mavzu bo'yicha maqolalar o'z ichiga oladi Vioxx da'vosi: sud amaliyotiga, qiynoq tizimiga va advokatlarning ommaviy qiynoqlarga oid sud jarayoniga tanqidiy qarash[82] va Texasdagi 10 yillik qiynoq islohoti kamroq kostyum keltirdi, kam to'lovlar.[83]

2011 yil noyabr oyida Merck. Bilan fuqarolik kelishuvini e'lon qildi Massachusets okrugi bo'yicha AQSh prokuraturasi va Vioxx bilan bog'liq fuqarolik da'volarini hal qilish uchun AQShning 43 shtati va Kolumbiya okrugi bilan individual ravishda.[84] Kelishuv shartlariga ko'ra, Merck fuqarolik javobgarligidan ozod qilish evaziga ilgari qayd etilgan 950 million dollarlik zaxira to'lovining uchdan ikki qismini to'lashga rozi bo'ldi. Yettita qo'shimcha shtat bilan sud jarayoni haligacha davom etmoqda. Alohida jinoiy ish bo'yicha Merk, giyohvand moddalarni shtat bo'ylab sotish bilan bog'liq federal qonunbuzarlik aybini tan oldi va 321,6 million dollar jarimaga tortildi.[85]

Bozorga qaytish mumkin

2017 yil noyabr oyida Massachusets shtatida joylashgan Tremeau farmatsevtika rofekoksibni (TRM-201) davolash uchun bozorga qaytarish rejasini e'lon qildi gemofil artropati (HA). Tremeau, FDA HA ni davolash uchun TRM-201 (rofekoksib) uchun etim nomini berganligini va ularning rivojlanish rejasi to'g'risida FDA tomonidan fikr-mulohaza olganligini e'lon qildi.[7] HA - artikulyar artikulyar qon ketishidan kelib chiqqan degenerativ qo'shma kasallik. Bu gemofiliya bilan og'rigan bemorlarning eng katta kasallanish sababidir va hozirda Qo'shma Shtatlarda tasdiqlangan davolash usullari mavjud emas. Ushbu populyatsiyada trombotsitlar agregatsiyasiga ta'siri va oshqozon-ichak yarasi xavfi tufayli an'anaviy NSAIDlardan saqlanish mumkin,[8] va yuqori quvvatli opioidlar HA ni davolashda amaldagi standart hisoblanadi.[9]

2019 yil mart oyida Tremeau mahsulot ishlab chiqarish bo'yicha guruh rahbari bo'lgan va shuningdek COX-2 inhibitori VIOXX (rofekoksib) uchun o'tkazilgan ko'plab klinik sinovlar uchun ijro etuvchi nazorat uchun mas'ul bo'lgan Merck kompaniyasining sobiq xodimi sifatida ish boshlaganini e'lon qildi. Tremeau rofekoksib uchun yaqinda o'tkaziladigan klinik sinovni e'lon qildi va tergovchilarni qidirmoqda.[86][87]

Shuningdek qarang

Izohlar

  1. ^ "Vioxx PI" (PDF). FDA.
  2. ^ Noks R (2004 yil 30 sentyabr), Merck bozordan artritga qarshi dori-darmon Vioxxni tortib oladi, dan arxivlangan asl nusxasi 2010 yil 11-noyabrda, olingan 24 dekabr, 2016
  3. ^ "Vioxx bilan bog'liq 140 minggacha yurak xuruji". Yangi olim. 2005-01-25. p. 1.
  4. ^ "Merck 2007 yilgi daromadni biroz yuqoriroq ko'rmoqda". Nyu-York Tayms. Reuters. 2006-12-07. p. A1.
  5. ^ "Nonsteroid yallig'lanishga qarshi vositalar va yurak-qon tomir xavfi bo'yicha agentlik faoliyati bo'yicha tahlil va tavsiyalar" (PDF). FDA.
  6. ^ a b "FDA giyohvand moddalar xavfsizligi bo'yicha aloqa: FDA aspirin bo'lmagan steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID) infarkt yoki qon tomirlariga olib kelishi mumkinligi to'g'risida ogohlantirishni kuchaytiradi". FDA. 2019 yil 18-iyun.
  7. ^ a b "Tremeau farmatsevtika yangiliklari". Tremeau farmatsevtika.
  8. ^ a b Srivastava, A .; Pivo, A. K .; Mauzer-Bunschoten, E. P.; Key, N. S .; Oshxona, S .; Llinas, A .; Lyudlam, C. A .; Mahlangu, J. N .; Mulder, K. (2013 yil yanvar). "Gemofiliyani davolash bo'yicha ko'rsatmalar". Gemofiliya. 19 (1): e1-e47. doi:10.1111 / j.1365-2516.2012.02909.x. PMID  22776238.
  9. ^ a b Forsit, Anjela; Vitkop, Mishel; Qo'zichoq, Anjela; Garrido, Sezar; Dann, Spenser; Kuper, Devid L.; Nugent, Diane (oktyabr, 2015). "Associations of quality of life, pain, and self-reported arthritis with age, employment, bleed rate, and utilization of hemophilia treatment center and health care provider services: results in adults with hemophilia in the HERO study". Patient Preference and Adherence. 9: 1549–1560. doi:10.2147/PPA.S87659. ISSN  1177-889X. PMC  4631419. PMID  26604708.
  10. ^ Ushiyama, Shigeru; Yamada, Tomoko; Murakami, Yukiko; Kumakura, Sei-ichiro; Inoue, Shin-ichi; Suzuki, Keisuke; Nakao, Akira; Kawara, Akihiro; Kimura, Tomio (2008-01-06). "Preclinical pharmacology profile of CS-706, a novel cyclooxygenase-2 selective inhibitor, with potent antinociceptive and anti-inflammatory effects". Evropa farmakologiya jurnali. 578 (1): 76–86. doi:10.1016/j.ejphar.2007.08.034. ISSN  0014-2999. PMID  17920584.
  11. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ (November 2000). "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group". Nyu-England tibbiyot jurnali. 343 (21): 1520–8, 2 p following 1528. doi:10.1056/NEJM200011233432103. PMID  11087881.
  12. ^ a b v d "VIOXX® (rofecoxib tablets and oral suspension) : DESCRIPTION" (PDF). Merck.com. Olingan 4 yanvar 2015.
  13. ^ a b "MD Consult - Important Notice". Mdconsult.com. Olingan 4 yanvar 2015.
  14. ^ a b Davies NM, Teng XW, Skjodt NM (2003). "Pharmacokinetics of rofecoxib: a specific cyclo-oxygenase-2 inhibitor". Klinik farmakokinetikasi. 42 (6): 545–56. doi:10.2165/00003088-200342060-00004. PMID  12793839.
  15. ^ Padi SS, Kulkarni SK (October 2004). "Differential effects of naproxen and rofecoxib on the development of hypersensitivity following nerve injury in rats". Farmakologiya Biokimyo va o'zini tutish. 79 (2): 349–58. doi:10.1016/j.pbb.2004.08.005. PMID  15501312.
  16. ^ a b Scott LJ, Lamb HM (September 1999). "Rofecoxib". Giyohvand moddalar. 58 (3): 499–505, discussion 506–7. doi:10.2165/00003495-199958030-00016. PMID  10493277.
  17. ^ "Vioxx PI" (PDF). FDA.
  18. ^ Tehrani R, Dharmalingam M (November 2004). "Management of premenstrual acne with Cox-2 inhibitors: a placebo controlled study". Hindiston Dermatologiya, Venereologiya va Leprologiya jurnali. 70 (6): 345–8. PMID  17642660.
  19. ^ Winstein KJ (March 11, 2009). "Top Pain Scientist Fabricated Data in Studies, Hospital Says". The Wall Street Journal.
  20. ^ Mathews AW, Martinez B (November 1, 2004), E-Mails Suggest Merck Knew Vioxx's Dangers at Early Stage As Heart-Risk Evidence Rose: Officials Played Hardball; Internal Message: 'Dodge!', Wall Street Journal
  21. ^ "Vioxx PI" (PDF). FDA.
  22. ^ "Vioxx PI" (PDF). FDA.
  23. ^ "NAME OF DRUG: Rofecoxib (MK-0966) : Memorandum" (PDF). Fda.gov. Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2015 yil 24 martda. Olingan 4 yanvar 2015.
  24. ^ Martin, John S. (September 5, 2006). "Report of John S. Martin, Jr. to the Special Committee of the Board of Directors of Merck & Co., Inc. Concerning the Conduct of Senior Management in the Development and Marketing of Vioxx: Appendix H" (PDF). Debevoise & Plimpton LLP. p. 2. Arxivlangan asl nusxasi (PDF) 2010 yil 20 dekabrda.
  25. ^ [1] Arxivlandi 2015 yil 4-yanvar, soat Orqaga qaytish mashinasi
  26. ^ [2] Arxivlandi 2006 yil 25 iyun, soat Orqaga qaytish mashinasi
  27. ^ Karha, J.; Topol, E. J. (2004). "The sad story of Vioxx, and what we should learn from it". Klivlend klinikasi tibbiyot jurnali. 71 (12): 933–934. doi:10.3949/ccjm.71.12.933. PMID  15641522.
  28. ^ Solomon DH, Glynn RJ, Levin R, Avorn J (May 2002). "Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and acute myocardial infarction". Ichki kasalliklar arxivi. 162 (10): 1099–104. doi:10.1001/archinte.162.10.1099. PMID  12020178.
  29. ^ "Warning Letter" (PDF). Fda.gov. Olingan 4 yanvar 2015.
  30. ^ Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (December 2005). "Expression of concern: Bombardier et al., "Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis," N Engl J Med 2000;343:1520-8". Nyu-England tibbiyot jurnali. 353 (26): 2813–4. doi:10.1056/NEJMe058314. PMID  16339408.
  31. ^ [3][o'lik havola ]
  32. ^ a b Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (March 2006). "Expression of concern reaffirmed". Nyu-England tibbiyot jurnali. 354 (11): 1193. doi:10.1056/NEJMe068054. PMID  16495386.
  33. ^ Bombardier C, Laine L, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, Weaver A (March 2006). "Response to expression of concern regarding VIGOR study". Nyu-England tibbiyot jurnali. 354 (11): 1196–9. doi:10.1056/NEJMc066096. PMID  16495387.
  34. ^ Lou, Derek (2006-02-22). "NEJM vs. Its Contributors, Round Two". Ilm-fan. Olingan 20 noyabr 2015.
  35. ^ [4] Arxivlandi 2012 yil 10 iyun, soat Orqaga qaytish mashinasi
  36. ^ [5] Arxivlandi 2006 yil 8 sentyabr, soat Orqaga qaytish mashinasi
  37. ^ [6][o'lik havola ]
  38. ^ "Vioxx Plaintiffs seek Mistrial after Allegation on Merck Study". Beasleyallen.com. 2005-12-10. Olingan 4 yanvar 2015.
  39. ^ a b David Armstrong (2006-05-15). "How the New England Journal Missed Warning Signs on Vioxx". Wall Street Journal. p. A1.
  40. ^ Berenson A (24 April 2005). "Evidence in Vioxx Suits Shows Intervention by Merck Officials". The New York Times - NYTimes.com orqali.
  41. ^ Lattman P (8 February 2006). "The Merck Vioxx Litigation: Edward "The Scalder" Scolnick".
  42. ^ https://web.duke.edu/kenanethics/CaseStudies/Vioxx.pdf
  43. ^ Pelayo, Juan Carlos (April 30, 1999). "Consultation NDA 21-042. Cardiovascular and Renal Safety database" (PDF). Food and Drug Administration: Centre for Drug Evaluation and Research:Division of Cardio-Renal Drug Products, HFD-110. p. 4. Arxivlangan asl nusxasi (PDF) 2010 yil 10 martda.
  44. ^ Egilman, David S.; Presler, Amos H. (November 1, 2011). "What have we learnt from Vioxx? Re: On Selective Learning". BMJ. 334: 120.
  45. ^ Konstam, Marvin A.; Weir, Matthew R.; Reicin, Alise; Shapiro, Deborah; Sperling, Rhoda S.; Barr, Eliav; Gertz, Barry J. (2001). "Cardiovascular Thrombotic Events in Controlled, Clinical Trials of Rofecoxib". Sirkulyatsiya. 104 (19): 2280–2288. doi:10.1161/hc4401.100078. PMID  11696466.
  46. ^ Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA (March 2005). "Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial". Nyu-England tibbiyot jurnali. 352 (11): 1092–102. doi:10.1056/NEJMoa050493. PMID  15713943.
  47. ^ "NAME OF DRUG: Rofecoxib (MK-0966) : Memorandum" (PDF). Fda.gov. Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2001 yil 18-dekabrda. Olingan 4 yanvar 2015.
  48. ^ Kim PS, Reicin AS (December 2004). "Rofecoxib, Merck va FDA". Nyu-England tibbiyot jurnali. 351 (27): 2875-8, muallif javobi 2875-8. doi:10.1056 / NEJM200412303512719. PMID  15625342.
  49. ^ Zhang J, Ding EL, Song Y (October 2006). "Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials". JAMA. 296 (13): 1619–32. doi:10.1001/jama.296.13.jrv60015. PMID  16968832.
  50. ^ "Analysis and recommendations for Agency action regarding nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk" (PDF). FDA.
  51. ^ "European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors" (PDF). Evropa dorilar agentligi. Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2008-04-06 da. Olingan 2008-04-16.
  52. ^ McGettigan, Patricia; Henry, David (2011-09-27). "Cardiovascular Risk with Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: Systematic Review of Population-Based Controlled Observational Studies". PLOS tibbiyoti. 8 (9): e1001098. doi:10.1371/journal.pmed.1001098. ISSN  1549-1676. PMC  3181230. PMID  21980265.
  53. ^ Coxib traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration (August 2013). "Steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilarning qon tomirlari va oshqozon-ichakning yuqori ta'siri: randomizatsiyalangan tekshiruvlardan individual ishtirokchilar ma'lumotlarining meta-tahlillari". Lanset. 382 (9894): 769–779. doi:10.1016/s0140-6736(13)60900-9. ISSN  0140-6736. PMC  3778977. PMID  23726390.
  54. ^ Patrono, Carlo; Baigent, Colin (2014-02-25). "Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and the Heart". Sirkulyatsiya. 129 (8): 907–916. doi:10.1161/circulationaha.113.004480. ISSN  0009-7322. PMID  24566065.
  55. ^ Nissen, Steven E.; Yeomans, Neville D.; Solomon, Daniel H.; Lüscher, Thomas F.; Libbi, Piter; Husni, M. Elaine; Graham, David Y.; Borer, Jeffrey S.; Wisniewski, Lisa M. (2016-12-29). "Artrit uchun selekoksib, Naproksen yoki Ibuprofenning yurak-qon tomirlari xavfsizligi". Nyu-England tibbiyot jurnali. 375 (26): 2519–2529. doi:10.1056/nejmoa1611593. ISSN  0028-4793. PMID  27959716.
  56. ^ "Merck Announces Voluntary Worldwide Withdrawal of VIOXX" (PDF). Merck.com. Arxivlandi asl nusxasi (PDF) 2012 yil 17 aprelda. Olingan 4 yanvar 2015.
  57. ^ "Q&A on the case, following withdrawal announcement", Milliy jamoat radiosi (NPR), 2004, olingan 24 dekabr, 2016
  58. ^ "Congress Questions Vioxx, FDA". PBS NewsHour. 2004-11-18. Olingan 2013-06-03.
  59. ^ Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M (2004). "Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis". Lanset. 364 (9450): 2021–9. doi:10.1016/S0140-6736(04)17514-4. PMID  15582059.
  60. ^ [7]
  61. ^ Horton R (2004). "Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA". Lanset. 364 (9450): 1995–6. doi:10.1016/S0140-6736(04)17523-5. PMID  15582041.
  62. ^ Merck & Co., 2004[to'liq iqtibos kerak ]
  63. ^ a b "'Merck Did Nothing Wrong,' Martin Report says". Pharmaceutical Executive. 2006 yil 13 sentyabr. Olingan 27 yanvar 2019.
  64. ^ John S. Martin Jr. (September 5, 2006). Report of the Honorable Judge John S. Martin Jr. to the Special Committee of the Board of Directors of Merck & Company, Inc concerning the conduct of senior management in the development and marketing of Vioxx. Debevoise & Plimpton LLP (Hisobot). p. 183.
  65. ^ "Vioxx safe enough for Canadian market says health panel".
  66. ^ "FDA panel: Vioxx can return to market".
  67. ^ "Analysis and recommendations for Agency action regarding nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk" (PDF). FDA.
  68. ^ Petryna A (2009). When Experiments Travel:Clinical Trials and the Global Search for Human Subjects. Prinston universiteti matbuoti. p. 272. ISBN  9780691126579.
  69. ^ Berenson A (13 April 2005). "Merck Asks for a Dismissal in First of Suits Over Vioxx". The New York Times. Olingan 4 yanvar 2015.
  70. ^ "Jury finds Merck liable in landmark Vioxx case". NBC News. 2005 yil 20-avgust. Olingan 4 yanvar 2015.
  71. ^ "Houston court rejects Vioxx-death link, $26.1 million award". chron.com. 2008-05-29. Olingan 28 sentyabr 2017.
  72. ^ [8] Arxivlandi 2015 yil 21 sentyabr, soat Orqaga qaytish mashinasi
  73. ^ Berenson A (December 13, 2005), "Judge Declares Mistrial in Merck Vioxx Trial Because of Hung Jury", The New York Times, olingan 24 dekabr, 2016
  74. ^ "Merck Wins Reversal of Jury's $32 Million Vioxx Award (Update3)". Bloomberg.com. Olingan 4 yanvar 2015.
  75. ^ "Drug unfit for sale, says judge in compo case". Yosh. Melburn. Olingan 4 yanvar 2015.
  76. ^ Berensonnov A (November 9, 2007). "Merck Agrees to Settle Vioxx Suits for $4.85 Billion". The New York Times. Olingan 24 dekabr, 2016.
  77. ^ Liptak A (January 22, 2008). "In Vioxx Settlement, Testing a Legal Ideal: A Lawyer's Loyalty". The New York Times. Olingan 24 dekabr, 2016.
  78. ^ "$315M Fee Allocation Dispure in Vioxx class actionThe NALFA". Thenalfa.org. Olingan 4 yanvar 2015.
  79. ^ Dionne Searcey (3 March 2011). "The Vioxx Endgame: It's All About the Fees". WSJ. Olingan 4 yanvar 2015.
  80. ^ "Vioxx judge steps in to split $350 ml plaintiffs lawyer pie". Reuters. 2011 yil 11-avgust. Olingan 4 yanvar 2015.
  81. ^ "Vioxx Product Liability". Laed.uscourts.gov. Olingan 4 yanvar 2015.
  82. ^ McClellan F (2008). "The Vioxx Litigation: A Critical Look at Trial Tactics, the Tort System, and the Roles of Lawyers in Mass Tort Litigation". DePaul Law Review. 57: 509–38. SSRN  1861337.
  83. ^ "10 Years of Tort Reform in Texas Bring Fewer Suits, Lower Payouts". Insurancejournal.com. 3 sentyabr 2013 yil. Olingan 4 yanvar 2015.
  84. ^ [9] Arxivlandi 2011 yil 24-noyabr, soat Orqaga qaytish mashinasi
  85. ^ "Merck to pay $950 million to settle U.S. Vioxx charge". Reuters. 2011 yil 22-noyabr. Olingan 4 yanvar 2015.
  86. ^ "Tremeau Expands Leadership Team".
  87. ^ "Tremeau to Exhibit at HTRS in May".

Adabiyotlar

Tashqi havolalar