Kandoksatril - Candoxatril

Kandoksatril
Candoxatril.png
Ismlar
IUPAC nomi
4 - {[(1- {3- (2,3-dihidro-1H-inden-5-iloksi) -2 - [(2-metoksietoksi) metil] -3-oksopropil} siklopentil) karbonil] amino} sikloheksankarboksilik kislota
Identifikatorlar
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
MeSHkandoksatril
UNII
Xususiyatlari
C29H41YOQ7
Molyar massa515.638
Boshqacha ko'rsatilmagan hollar bundan mustasno, ulardagi materiallar uchun ma'lumotlar keltirilgan standart holat (25 ° C [77 ° F], 100 kPa da).
Infobox ma'lumotnomalari

Kandoksatril og'zaki faol preparatdir[1] kandoksatrilat (UK-73967) inson neytral endopeptidaza (Neprilysin ) neytral endopeptidaza sifatida 24.11[2] murakkab (RB-101 ) fosforamidon bilan parchalanadi va inaktivlanadi[3] bir qator bioaktiv peptidlar. Ikki marta ulangan katlama domenlari[3] neytral endopeptidaza lokusining[3] insonning CALLA / NEP genining 24 eksonidan tashkil topgan umumiy ekzon 3 ga 1, 2a yoki 2b ekzonlarini qo'shilishi[2] faol joyni o'z ichiga olgan, u peptidazalar oilasi M13 (neprilysin oilasi, klan MA (E)) deb nomlanadi, gluzincinlar metinsinlarning zaif, ammo muhim tarkibiy aloqasi[4][5][6][7] uchun termolizin o'xshash fermentlar,[5] Sinkin biologik makonning eng oddiy tavsiflovchisidir.[8] Tarkibida 5-indanil efir prodrugi kandoksatrilning faol joyini o'z ichiga olgan katta markaziy bo'shliqni o'z ichiga olgan ikkita bir-biriga bog'langan buklanadigan domenlar ochib berilgan.[9] va farq qiladi fosforamidon [N- (N - (((6-Deoksi-a-L-mannopiranosil) oksi) gidroksifosfinil) -L- leucil) -L-triptofan ] bir necha jihatdan insonning tuzilishi neytral endopeptidaza fosforamidon bilan komplekslangan cho'lsizlanish tufayli yo'qoladi[9] Candoxatril kompleksi hosil bo'lishidagi ferment va ligandning ta'siri.

Tadqiqotlar

Candoxatril - bu yurak etishmovchiligiga oid klinik tadqiqotlar uchun chiqarilgan birinchi turdagi dori. Buning sababi shundaki, Candoxatril surunkali yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qulay gemodinamik ta'sir ko'rsatadi. Candoxatrilning foydali hemodinamik ta'sirga ega ekanligi isbotlangan, bu dam olishda ham, jismoniy mashqlar paytida ham foydali. Bir necha xil tadqiqotlarda kandoksatril yurak etishmovchiligi bo'lgan odamlarda ish faoliyatini yaxshilashi isbotlangan. Bir tadqiqotda 12 xil bemor tanlangan, ularning barchasi o'rtacha og'ir yurak etishmovchiligiga ega. Ushbu tadqiqotning birinchi kunida kandoksatril plazmadagi ANP darajasini oshirdi, aldosteronni bostirdi va o'ng atriyal va o'pka kapillyar xanjar bosimini pasaytirdi. 10 kunlik davolanishdan so'ng bemorlarning sog'lig'i bazal ANP ning ko'payishi va aldosteronning pasayishi bilan birga tana vaznining pasayishi bilan birga yaxshilandi, bu surunkali natriuretik, diuretik ta'sirlarning aksi bo'lishi mumkin. Tadqiqotning 10-kunida kandoksatrilning ta'siri birinchi kunga o'xshash ekanligi to'g'risida qaror qabul qilindi.[10]

Alohida tadqiqotda bemorlar Buyuk Britaniya bo'ylab 16 xil markazlardan to'plandilar. To'rt haftalik bog'lanish davomida bemorlarga 84 kun davomida kandoksatril yoki platsebo berildi va har 28 kunda bemorlar qayta baholandi. 110 bemorning 56 nafari kandoksatril, 54 nafari platsebo qabul qilgan. Tadqiqot davomida, kandoksatrilni qabul qilgan bemorlar platsebo qabul qilgan bemorlarga nisbatan jismoniy mashqlar vaqtini umuman yaxshilashgan.[11]

Uchinchi tadqiqotda ushbu tadqiqot davomida yurak etishmovchiligining yomonlashishini boshdan kechirgan bitta bemor bor edi. Shu bilan birga, chastota platseboda bo'lgan boshqa kuzatilgan guruhdan statistik jihatdan sezilarli darajada farq qilmadi. Ushbu tadqiqot natijalari bilan birgalikda kandoksatril engil yurak etishmovchiligini davolashda yangi, samarali terapevtik vositani taklif etadi. Kundalik mashg'ulotlar paytida foydali ta'sir bemorlarning farovonligini oshirishga kirishishi mumkin.[12]

Shuningdek qarang

Adabiyotlar

  1. ^ Maw GN, Stobie A, Planken S, Pryde DC, Sanderson V, Platts MY, Corless M, Stacey P, Wayman C, Van Der Graaf P, Koh C, Coggon S, Bomont K (yanvar 2006). "Neytral endopeptidazning kichik molekula inhibitorlarini kashf etish. Funktsionalizatsiya qilingan glutaramidlarning tuzilishi-faolligini o'rganish". Kimyoviy biol preparati. 67 (1): 74–77. doi:10.1111 / j.1747-0285.2005.00320.x. PMID  16492151.
  2. ^ a b D'Adamio L, Shipp MA, Masteller EL, Reinherz EL (sentyabr 1989). "Umumiy o'tkir limfoblastik leykemiya antigenini kodlovchi genni tashkil etish (neytral endopeptidaza 24.11): ko'p sonli minieksonlar va tarjima qilinmagan alohida 5 'mintaqalar". Proc Natl Acad Sci U S A. 86 (18): 7103–7107. Bibcode:1989 yil PNAS ... 86.7103D. doi:10.1073 / pnas.86.18.7103. PMC  298003. PMID  2528730.
  3. ^ a b v Oefner C; D'Arcy A; Hennig M; Vinkler FK; Deyl GE (2000 yil fevral). "Fosforamidon bilan komplekslangan inson neytral endopeptidaza (Neprilysin) ning tuzilishi". J. Mol. Biol. 296 (2): 341–349. doi:10.1006 / jmbi.1999.3492. PMID  10669592.
  4. ^ Nayjel M. Xuper (1994 yil oktyabr). "Sink metalloproteazlar oilalari". FEBS Lett. 354 (1): 1–6. doi:10.1016 / 0014-5793 (94) 01079-X. PMID  7957888. S2CID  25374738.
  5. ^ a b Stöcker V, Grams F, Baumann U, Reynemer P, Gomis-Ryth FX, McKay DB, Bode V (may 1995). "Metzintsinlar - astatsinlar, adamalizinlar, serralisinlar va matritsinlar (kollagenazalar) o'rtasidagi topologik va ketma-ket aloqalar sink-peptidazalarning superfamilasini belgilaydi". Protein ilmiy. 4 (5): 823–840. doi:10.1002 / pro.5560040502. PMC  2143131. PMID  7663339.
  6. ^ "Neytral sink metallopeptidazalar, metinsinlar (EC 3.4.15.1) deb nomlanuvchi superfamila sifatida rux bilan bog'laydigan mintaqaning imzosi. ExPASy: PDOC00129".
  7. ^ "EC 3.4.15.1 - EC 3.4.15.4 atriopeptindan farqli o'laroq Peptidil-dipeptidaza A. EMBL-EBI: PDOC00129".
  8. ^ McArdle BM, Quinn RJ (2007 yil aprel). "Tabiiy mahsulotlar tomonidan inhibe qilingan turli xil qatlamlar o'rtasida taqsimlangan oqsil katlami topologiyasini aniqlash". ChemBioChem. 8 (7): 788–798. doi:10.1002 / cbic.200700035. PMID  17429823.
  9. ^ a b Gollandiya, D.R .; Barclay, P.L .; Danilevich, JC .; Metyus, BW; Jeyms, K. (1994 yil yanvar). "Yangi glutaramid hosilasi tomonidan termolizin va neytral endopeptidaza 24.11 ning inhibatsiyasi: termolizin-inhibitor kompleksining rentgen tuzilishini aniqlash". Biokimyo. 33 (1): 51–56. doi:10.1021 / bi00167a007. PMID  8286362.
  10. ^ "Natija filtrlari." Milliy Biotexnologiya Axborot Markazi. AQSh Milliy tibbiyot kutubxonasi, nd. Internet. 2015 yil 23-noyabr.
  11. ^ McDowell, G., W. Coutie, C. Shou, K. D. Buchanan, A. D. Struthers va D. P. Nicholls. "Kandoksatril neytral endopeptidaza inhibitori dori-darmonlarining eng kuchli vazoaktiv peptidlarning ikkitasining aylanish darajasiga ta'siri". Britaniya klinik farmakologiya jurnali. AQSh Milliy tibbiyot kutubxonasi, nd. Internet. 2015 yil 23-noyabr.
  12. ^ MakMurrey, Jon. "Klinik kardiologiya: yangi chegaralar." Amerika yurak assotsiatsiyasi. Amerika yurak assotsiatsiyasi, nd. Internet.